Projekt: Bedeutung von FGF-2 bei der Amyotrophen Lateralsklerose

Bei der tödlich verlaufenden neurodegenerativen Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) kommt es zum Absterben von Motoneuronen. Die Ursachen für den selektiven Zelltod sind noch ungeklärt. Der Verlust von neurotrophen Faktoren könnte für die Pathophysiologie der Erkrankung von Bedeutung sein. Ein wichtiger Faktor ist der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF-2), der den Untergang von Motoneuronen nach Verletzung des Nervensystems verhindert. Um die physiologische Rolle von FGF-2 bei der ALS zu untersuchen, wurden SOD-1 Mäuse, die als ALS-Mausmodell dienen, mit FGF-2 defizienten Mäusen verpaart. Zurzeit wird die Lebenserwartung der Doppelmutanten sowie der Beginn und Verlauf der Erkrankung mit dem Rotarod-Test evaluiert. Darüber hinaus wird das Überleben der Motoneurone und der Erhalt der motorischen Endplatten mittels histochemischer und immunhistologischer Methoden analysiert. Die Befunde könnten helfen, die zugrunde liegenden Pathomechanismen der progressiv verlaufenden Motoneuronenerkrankung besser zu verstehen und neue Therapiestrategien zu entwickeln.

Projekt: Relevanz des FGF-2 Systems für die periphere Nervenregeneration

Im Gegensatz zum zentralen Nervensystem ist das periphere Nervensystem in der Lage, mithilfe verschiedener neurotropher Faktoren, extrazellulärer Matrixproteine und Hormone zu regenerieren. Einer dieser löslichen Faktoren ist der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF-2), der nicht nur in Motoneuronen und sensiblen Neuronen, sondern auch in den myelinbildenden Schwann-Zellen exprimiert wird. In früheren Studien der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass FGF-2 nach Verletzung peripherer Nerven hochreguliert wird und Einfluss auf die frühe Phase der peripheren Nervenregeneration nimmt, indem er die Proliferation der Schwann-Zellen in transgenen FGF-2 überexprimierenden Mäusen stimuliert. Gleichzeitig hemmt FGF-2 die Myelinbildung wiederauswachsender Fasern. Umfassende Studien an FGF-2 defizienten Mäusen konnten die bisherigen Befunde bestätigen. Darüber hinaus konnten wir demonstrieren, dass FGF-2 nicht nur bei der strukturellen, sondern auch bei der funktionellen Wiederherstellung von Bedeutung ist. Während die Abwesenheit von FGF-2 keinen Einfluss auf die wiedererlangte Motorik der Mutanten hatte, kehrt die Mechanosensitivität bei den FGF-2 defizienten Mäusen schneller zurück als bei den Wildtypen. Somit konnten wir erstmals zeigen, dass sich der Verlust eines neurotrophen Faktors auf den Verlauf der peripheren Nervenregeneration auch positiv auswirken kann.