Arbeitsgruppe Prof. Dr. med. Michael Ott

    
Die Leber steht in unserer Forschungsgruppe im Mittelpunkt der Arbeit. Mit zell- und gentherapeutischen Methoden entwickeln wir moderne Therapieverfahren für Erkrankungen, die heute noch unzureichend behandelt werden können. Hier möchten wir Ihnen gerne einen Einblick in die aktuellen wissenschaftlichen Themen unserer Arbeitsgruppe geben. Unser Labor finden sie im Twincore Zentrum für Experimentelle und klinische Infektionsforschung gleich neben der Medizinischen Hochschule.

Die Leber als zentrales Stoffwechselorgan des Körpers stellt eine große Zahl von Proteinen her, die als Enzyme, Transportproteine oder Botenstoffe in den Organzellen agieren oder in das Blut abgegeben werden. Bei der Vielzahl an Stoffwechselwegen in der Leber ist es nicht verwunderlich, dass in der DNA, die diese Proteine kodieren, immer wieder Fehler (Mutationen) auftreten können, die wiederum zu schwer zu behandelnden Erkrankungen führen. Viele dieser Erkrankungen können durch eine Transplantation der Leber behandelt werden, die insbesondere bei Kindern mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen eine erfolgreiche Therapieoption ist. Als eine weniger belastende therapeutische Alternative haben wir die Therapie mit gesunden Zellen erforscht und klinisch erprobt. Leberzellen (Hepatozyten) werden im Labor aufbereitet und in die Pfortader von erkrankten Patienten infundiert. Einige dieser Hepatozyten integrieren in die Empfängerleber und können den defekten Stoffwechselweg kompensieren. Ein noch präziserer Ansatz ist die direkte Übertragung oder die Reparatur des von einer Mutation betroffenen Gens. Zahlreiche klinische Studien erforschen derzeit die Übertragung von „gesunden“ Genen mit viralen Vektoren, die von den Zellen aufgenommen werden und das defekte oder fehlende Protein produzieren. Auch unsere Arbeitsgruppe arbeitet in einer europaweiten Initiative zur Behandlung einer genetischen Störung des Bilirubinstoffwechsels, des Crigler-Najjar-Syndroms.

In unseren aktuellen Forschungsarbeiten fokussieren wir auf gentherapeutische Konzepte der 3. Generation, die auf eine Reparatur von Genen abzielt. Seit einigen Jahren steht dafür mit dem CRISPR-Cas System ein molekulares Werkzeug zur Verfügung. Das CAS-Enzym zusammen mit sogenannten guideRNAs schneidet die DNA an spezifischen Stellen im Genom der Zielzelle, die anschließend durch homologe Rekombination mit einer „gesunden“ DNA – Sequenz repariert werden kann. Eine kürzlich publizierte Arbeit konnte durch eine Injektion von Adeno-assoziierten (AAV) Viren als Vehikel für CRISPR-Cas9  die Korrektur der seltenen Stoffwechselerkrankung Tyrosinämie im Versuchtier nachgewiesen werden. Von dem Cas-Enzym wurden zudem verschiedene Varianten mit neuen Eigenschaften hergestellt, die in unserem Labor im Hinblick auf weitere therapeutische Ansätze erforscht werden.

In enger Kooperation mit der Forschungsgruppe Privatdozent Dr. rer. nat. AD Sharma forschen wir an neuen therapeutischen Verfahren für die vernarbte Leber. Der als Fibrose oder Zirrhose bezeichnete Zustand der Leber, der durch chronische verlaufende Viruserkrankungen, die nicht alkoholische Verfettung der Leber mit Entzündung (NASH), chronische Intoxikation, zum Beispiel von Alkohol, oder Autoimmunerkrankungen verursacht werden kann, ist heute kaum behandelbar und führt bei Fortschreiten zu einem metabolischen Versagen der Leber. Wir konnten erstmals im Mausmodell zeigen, dass eine Umwandlung von aktivierten hepatischen Sternzellen, die hauptsächlich für die Vernarbung verantwortlich sind, in Hepatozyten eine Verminderung der Fibrose nachweisbar war.

In Folge einer Leberfibrose und insbesondere der Leberzirrhose entwickelt sich häufig ein hepatozelluläres Karzinom, die vierthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Frau Dr. rer. nat. Asha Balakrishnan untersucht in Kleintiermodellen neuartige Therapiekonzepte auf der Grundlage von mikroRNAs, kleinen Sequenzen mit regulatorischer Funktion in der Zelle. Nach gezielter Aufnahme in die Hepatozyten der Leber führen  einzelne dieser mikroRNAs zu einer Hemmung der Zellvermehrung und zu Zelltod und führen damit zu einem verbesserten Überleben von Versuchstieren.
   

Forschungsgebiete

  • Entwicklung neuer Therapien auf der Basis von CRISPR-Technologien für angeborene Stoffwechselerkrankungen
  • Klinische Entwicklung von Leberzelltherapien
  • Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Behandlung der Leberzirrhose durch zelluläre Reprogrammierung und mRNA vermittelter Transkriptionsfaktorexpression.
  • Die Schweineleber als Fabrik für Herstellung diagnostischer und therapeutischer Antikörperherstellung
  • Entwicklung chimärer Lebern als Transplantationsorgane
       

   

Unsere Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

In den folgenden Aufklappksästen finden Sie eine Übersicht unserer Mitarbeiterinnen und Mirarbeiter. Bei weiteren Fragen zu unserem Team können Sie sich jederzeit an uns wenden.