Labor für molekulare Neurowissenschaften

der Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie

Leitung: Prof. Dr. med. Stefan Bleich, Prof. Dr. med. Helge Frieling

Woran wir forschen

Eines der Haupthindernisse in der heutigen psychiatrischen Forschung ist die offensichtliche Diskrepanz zwischen den diagnostischen Kategorien, die hauptsächlich am Ende des 19. Jahrhunderts geprägt wurden, und den modernen neurobiologischen Konzepten normaler und gestörter Gehirnfunktion, was zu einer Verzögerung bei der Entwicklung neuer und wirksamerer Therapien führt. 

Einen Ansatz, diese Kluft zu überwinden, bietet die „personalisierte“ oder „präzise“ Psychiatrie („precision psychiatry“), die auf der Basis eines bio-psychosozialen Krankheitsmodells homogenere Subgruppen von psychisch Erkrankten identifizieren und diese spezifischen Therapien zuführen wird. Ein Hauptforschungsziel meiner Forschungsgruppe ist in diesem Zusammenhang die Verwendung epigenetischer Marker zur Erkennung und Kategorisierung biologisch unterschiedlicher Untergruppen psychiatrischer Störungen, wobei das Ansprechen auf spezifische Therapien als primärer Phänotyp verwendet wird.

Wir konnten DNA-Methylierungsmarker etablieren, die auf ein erhöhtes Risiko für ein Nicht-Ansprechen auf monoaminerge Standard-Antidepressiva (EU- und US-Patent erteilt) oder für ein Nicht-Ansprechen unter Elektrokrampftherapie (EKT) hinweisen. Weitere DNA-Methylierungsmarker, die eine positive Reaktion auf EKT bzw. spezifische psychotherapeutische Behandlungen vorhersagen, werden derzeit getestet.  

Sobald ein potenzieller Marker entdeckt wird, widmen wir uns nicht nur der rigorosen Replikation in klinischen Kohorten, sondern versuchen auch zu verstehen, wie eine spezifische Regulation eines bestimmten Gens zu einer (Nicht-) Reaktion auf bestimmte Therapien führt. Um diese Fragen zu beantworten, verwenden wir neben Tier- und Zellkulturmodellen von Patienten stammende Proben einschließlich induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) sowie post mortem Hirngewebe und nutzen ein breites Spektrum modernster molekularer Untersuchungsmethoden.

Unsere molekularen Befunde ergänzen bildgebende, psychopathologische, testpsychologische und weitere klinische Daten der Patient*innen, denn selbst die besten molekularen, bildgebenden oder genetischen Analysen bei psychiatrischen Störungen müssen von der Klinik informiert werden und sollten anschließend wieder in die Klinik übertragen werden. Um diesen Fluss zu ermöglichen, werden große Kohorten von Patienten mit ausgezeichneter und multimodaler Phänotypisierung benötigt. Eine Möglichkeit, diese Kohorten zu rekrutieren, ist die Etablierung eines broad-consent-Systems, das die Verwendung aller routinemäßigen klinischen Daten erlaubt. Durch die Einrichtung eines Data-Warehouse-Systems können alle Daten aus den klinischen Informationssystemen für spezifische Forschungsfragen verwendet werden. Wir haben dieses System durch große Patientenregister für spezielle Indikationen (zum Beispiel ein Register für die Spezialambulanz, die Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und psychiatrischen Störungen behandelt) oder Therapien (Niedersächsisches EKT-Outcomeregister - NEKTOR) bzw. Nebenwirkungen (AMSP; Pharmakovigilanz in der Gerontopsychiatrie) ergänzt und um Biobanking von Blut und anderen Proben nach strengen prä-analytischen Protokollen erweitert. Um eine hohe Qualität der phänotypischen Daten zu erreichen, haben wir standardisierte Diagnose- und Behandlungsalgorithmen implementiert. Diese Algorithmen können leicht angepasst werden, um neue Erkenntnisse aufzunehmen (zum Beispiel potenzielle neue Biomarker, die die Behandlung leiten). Gleichzeitig eröffnen große Patient*innenkollektive die Möglichkeit, neue Befunde aus der Grundlagenforschung wie z.B. strukturelle Variationen des Genoms bei Menschen, die an Psychosen leiden, nachzuvollziehen und durch eine multimodale reverse Phänotypisierung besser zu verstehen und klinisch nutzbar zu machen. Als Gründungsmitglied und wissenschaftlicher Beirat der Research Core Unit Genomics der MHH bin ich mit den modernsten Verfahren der Sequenzierung insb. auch Nanopore-Sequencing und den damit verbundenen bioinformatischen Prozessen bestens vertraut.  

Große Datenmengen aus den verschiedenen Bereichen der Grundlagenforschung (-omics, Bildgebung) oder der klinischen Forschung enthalten eine Fülle von Informationen. Zusätzlich führen Neuentwicklungen in der Sensortechnik (z.B. durch Wearables) oder App-basierter Untersuchungen sowie die Möglichkeit, sämtliche klinische Daten aus der Routineversorgung zu verwenden, zu einer noch umfangreicheren Menge an Daten, die mit klassischen Auswertungsmethoden der Inferenzstatistik nicht mehr gehandhabt werden können. Um auf diese Informationen zugreifen zu können, sind neue Methoden zur Datenanalyse wie die Mustererkennung basierend auf künstlicher Intelligenz / neuronalen Netzwerken notwendig.

In den letzten Jahren haben wir Erfahrung in der Verwendung dieser „Big-Data“ -Methoden für die integrative Analyse molekularer und klinischer Daten gesammelt. Die Verwendung von selbstlernenden Algorithmen hilft nicht nur, neue und unerwartete Beziehungen zwischen molekularen und klinischen Daten zu entdecken, sondern fördert auch die Entwicklung von Diagnose- und Behandlungsalgorithmen auf iterative und evolutionäre Weise (Plan-Do-Check-Act (PDCA) –Zyklus zur Integration von Patientenversorgung und Forschungszielen) und ebnet so den Weg für eine präzisere Psychiatrie. 


Wir sind eng vernetzt mit nationalen und internationalen Forschungsverbünden zu Essstörungen (BMBF-EDNET), Borderline-Persönlichkeitsstörung, Psychopharmakawirkung (BMBF-NeSSy) und Traumatisierung. Es besteht eine enge Kooperation mit dem Centre Paul Broca, Paris (Prof. Krebs, Prof. Jay).

Der Schwerpunkt des Labors liegt in der epigenetischen Charakterisierung von DNA- Proben. Die Bisulfit-Sequenzierung der aufgereinigten DNA gibt Auskunft über den Methylierungsgrad der Promoterregion. Beim Vergleich mit der originalen Sequenz kann man die methylierten Regionen herauslesen und wichtige Rückschlüsse auf die Transkription / Regulation des in Frage kommenden Gens ziehen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Mitteln versuchen wir hierdurch Verbindungen zwischen der Regulation relevanter Gene und der Ausprägung psychisch auffälliger Verhaltensmuster zu ziehen.

 

Ausstattung des Labors

Das Labor wird mit zwei Biomek Nxp- Robotern der Firma Beckman-Coulter ausgestattet. Diese Roboter sollen die Prozessierung der klinischen Studien vereinheitlichen. Durch die vielseitige Programmierung dieser Hilfsroboter lassen sich so sprichwörtlich “über Nacht” folgende Prozesse abwickeln:

  • Vor- und Nachtbereitung von PCRs und Sequenzierungen,
  • Aufreinigung von DNA und RNA aus Primärmaterial und
  • weitgehend alle Pipettierschritte, die für eine Reihe von Proben identisch erfolgen können.

Ein moderner Sequenzer der Firma ABI leistet bereits seine Dienste. Alle Sequenzierungen werden auf diesem Gerät sicher durchgeführt.

Als Hilfe für die Standartisierung von Aufreinigungsprotokollen dient uns der Qiacube mit seiner automatisierten Verarbeitung aller von Qiagen angebotenen Kits.

 

Leitung des Labors

Prof. Dr. med. Stefan Bleich
Prof. Dr. med. Helge Frieling

Medizinische Hochschule Hannover 
Zentrum für Seelische Gesundheit
Labor für Molekulare Neurowissenschaften 
Feodor-Lynen-Str. 35
30625 Hannover

☎  511 532 7275 
Fax 511 532 7276

 

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