Herz
Erhöhte Spiegel des Fibroblast growth factors (FGF) 23 korrelieren unabhängig von bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant mit der Mortalitätsrate und dem Auftreten einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. 2011 wurde erstmals gezeigt, dass FGF23 direkt eine pathologische Hypertrophie über die Aktivierung der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade in Kardiomyozyten hervorruft und bei Mäusen eine LVH induziert (Abbildung). Kurze Zeit später wurde FGFR4 als herzspezifischer Rezeptor für die FGF23-induzierte Herzschädigung identifiziert.
Unabhängig der hohen systemischen Spiegel von FGF23 konnte unsere Arbeitsgruppe eine Erhöhung der intra-kardialen FGF23-Synthese bei Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz zeigen, die signifikant mit dem Auftreten einer LVH assoziiert ist. Im Gegensatz zur gut beschriebenen Synthese von FGF23 im Knochen, wird die Bedeutung des kardialen FGF23 bei Nieren- und Herzerkrankungen sowie in der Allgemeinbevölkerung kontrovers diskutiert. Bis heute ist nicht klar, ob das kardiale FGF23, ohne weitere Grunderkrankung, zu einem pathologischen Herzphänotyp führt oder nicht.
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der altersabhängigen Synthese von FGF23 in Kardiomyozyten, kardialen Fibroblasten und Endothelzellen, dessen physiologische Relevanz und pathophysiologische Interaktion. Unter Verwendung herzzelltypspezifischer FGF23-Knockoutmäuse und der entsprechenden Überexpression, induziert durch kardialen Gentransfer mittels adeno-assoziierter viraler Vektoren, analysieren wir, inwieweit das kardiale FGF23 per se eine Herzschädigung auslösen kann oder ob weitere Faktoren zur Kardiotoxizität von FGF23 beitragen. Im Fokus hier stehen Untersuchungen zum Bluthochdruck und einem gestörten Mineral- und Knochenstoffwechsel.
Teilprojekte dieses Themenkomplexes werden durch ein Klaus-Georg-und-Sigrid-Hengstberger-Forschungsstipendium der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) gefördert.
Die kardiovaskuläre Mortalität ist bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) stark erhöht. Die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist die häufigste kardiovaskuläre Erkrankung bei diesen Patienten und fördert u.a. eine diastolische Dysfunktion, kongestive Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Tod. Erhöhte Spiegel des phosphaturischen Hormons Fibroblast growth factor (FGF) 23 sind bei CKD-Patienten und in der Allgemeinbevölkerung mit dem Auftreten einer LVH, endothelialen Dysfunktion und erhöhter kardiovaskulärer Mortalität assoziiert. Die wichtigsten Stimuli für FGF23 sind Phosphat, Calcitriol und Parathormon (PTH).
In einer Sekundäranalyse einer randomisierten klinischen Studie mit CKD-Patienten wurde gezeigt, dass die PTH- und FGF23-Spiegel durch die Behandlung mit Calcimimetika signifikant gesenkt werden können. Darüber hinaus war die Reduktion von FGF23 signifikant mit einer geringeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle und kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert. Seit kurzem steht ein neuartiges Calcimimetikum zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus zur Verfügung, das bei urämischen Ratten und Dialysepatienten die zirkulierenden PTH- und FGF23-Spiegel nachweislich wirksam um bis zu 70% senkt. Die kardioprotektiven Eigenschaften dieses neuen Calcimimetikums wurden bisher nicht untersucht und die genauen Mechanismen der Kardioprotektion sind nur unzureichend verstanden.
In einem Mausmodell der phosphatinduzierten Herzschädigung untersucht unsere Arbeitsgruppe die dosisabhängigen Effekte dieses Calcimimetikums auf den Calcium-Phosphatstoffwechsel und die zirkulierenden PTH- und FGF23-Konzentrationen. Funktionelle und molekularbiologische Analysen sollen Aufschluss über die Art der Herzschädigung zu Therapiebeginn geben und die Mechanismen der Kardioprotektion nach therapeutischer Intervention mit dem Calcimimetikum charakterisieren.
Dieses Drittmittelprojekt wird durch AMGEN gefördert.
Die häufigste Todesursache bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) ist kardiovaskulären Ursprungs, wobei die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) die häufigste kardiovaskuläre Erkrankung darstellt. Mit fortschreitender CKD steigen die Plasmaspiegel des Fibroblast growth factor 23 (FGF23) progressiv an, während es parallel zu einer Reduktion dessen Kofaktors Klotho kommt. In der Niere supprimiert FGF23 die Synthese von aktivem Vitamin D (1,25(OH)2D3, Calcitriol) durch Inhibition von Cyp27 und verstärkt dessen Abbau über die Induktion von Cyp24. Mit fortschreitender CKD steigt die Sekretion von FGF23 und es kommt zu einem Calcitriolmangel.
Bisher wurden viele therapeutische Optionen diskutiert, um die FGF23-assoziierten Komplikationen bei CKD-Patienten zu verbessern. Der positive Einfluss von aktivem Vitamin D auf die kardiovaskuläre Pathophysiologie bei erwachsenen CKD-Patienten wird kontrovers diskutiert. Mögliche kardioprotektive Eigenschaften von Calcitriol bei Kindern mit CKD sind bisher nicht ausreichend untersucht worden. Es gibt erste Hinweise darauf, dass die renale Klothoexpression durch Calcitriol oder ACE-Inhibitoren gesteigert werden kann. Da beiden Faktoren, Calcitriol und Klotho, ein kardioprotektiver Effekt zugeschrieben wird, untersucht unsere Arbeitsgruppe den Einfluss von aktivem Vitamin D auf die Ausbildung einer LVH und das FGF23/Klotho-System. Die Erkenntnisse aus klinischen Studien werden in vivo am Rattenmodell der experimentellen Urämie verifiziert und der direkte Einfluss von Calcitriol und Klotho auf die FGF23-induzierte Hypertrophie in vitro auf molekularer Ebene untersucht.
Einzelne Teilprojekte dieses Themenkomplexes werden von der European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) gefördert und durch eine Hochschulinterne Leistungsförderung (HiLF) der MHH unterstützt.
Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) begünstigt die Entstehung einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH). Hierbei führt Angiotensin II (AngII) unter anderem zu einer peripheren Vasokonstriktion, Aktivierung des sympathischen Nervensystems und über den Angiotensin-II-Rezeptors Typ 1 zur Sekretion von Aldosteron aus den Nebennieren. Aldosteron verstärkt die Natrium- und H2O-Resorption in den distalen Nierentubuli, wodurch der Blutdruck gesteigert wird.
Abgesehen vom gut charakterisierten systemischen RAS zeigen verschiedene Gewebe, darunter auch das Herz, eine lokale RAS-Aktivierung. Kürzlich wurde auch der Fibroblast growth factor (FGF) 23 mit der RAS-Aktivierung in Verbindung gebracht. AngII und Aldosteron erhöhen die zirkulierenden FGF23-Plasmaspiegel bei Nagern und AngII induziert die intrakardiale FGF23-Synthese. Neuere Studien deuten darauf hin, dass FGF23 das RAS durch Hemmung von ACE2, einem Enzym, das AngII in das gefäßerweiternde und kardioprotektive Ang 1-7 umwandelt, aktiviert. Indirekt kann FGF23 auch über die Hemmung der renalen 1,25(OH)2D3-Synthese zu einer Stimulation von Renin beitragen, welches physiologisch durch aktives Vitamin D gehemmt wird (Abbildung). In diesem Projekt sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bestätigt und die Bedeutung des intrakardialen RAS im Rahmen der FGF23-induzierten Herzschädigung in vitro und in vivo aufgeklärt werden.
Niere
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) kommt es mit Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zu einem veränderten Mineralstoffwechsel. Schon bei einer leichten Reduktion der GFR steigen die Serumphosphatspiegel progressiv an, wodurch es einer verstärkten Sekretion des phosphaturischen Hormons Fibroblast growth factor (FGF) 23 aus dem Knochen und in späteren Stadien zur erhöhten Synthese von Parathormon kommt. Klotho ist der physiologische Kofaktor von FGF23 und triggert die Aktivierung der FGF23/Klotho/FGF-Rezeptor-vermittelten Phosphorylierung der MAP-Kinase ERK1/2 in der Niere, wodurch es zur Inhibition der renalen Natrium-Phosphat-Kotransporter und letztlich zu einer reduzierten Phosphatrückresorption in den Nierentubuli kommt. Bei Fortschreiten der CKD dekompensiert das System, die renale Klothosynthese nimmt ab und es kommt zu einer reduzierten Bindungsaffinität von FGF23 zu seinem Rezeptor und daraus resultierend zu einer renalen FGF23-Resistenz.
Bis heute ist der genaue Mechanismus des Phosphatsensing unbekannt und unabhängig von einer renalen Grunderkrankung wird eine hohe Phosphatlast auch in der Allgemeinbevölkerung mit multiplen Organdysfunktionen, u.a. der Nieren, assoziiert. Im zentralen Mittelpunkt dieses Projekts steht die Analyse des renalen Phosphathandlings bei chronischer Phosphatlast. Das Zusammenspiel der einzelnen Phosphattransporter (NaPi2a, NaPi2c, PiT-1, PiT-2), sowie die FGF23-abhängige Aktivierung spezifischer Signaltransduktionswege in der Niere sollen aufgeklärt werden und zu einem besseren Verständnis der Aufrechterhaltung der Phosphathomöostase im gesunden Organismus beitragen.
Eine erhöhte Aufnahme von anorganischen Phosphaten (Pi) ist durch den vermehrten Verzehr von industriell verarbeiteten Lebensmitteln ein erhebliches Gesundheitsrisiko für die Allgemeinbevölkerung. Während epidemiologische Studien einen klaren Zusammenhang zwischen einer phosphatreichen Ernährung und der kardiovaskulären und Gesamtmortalität sehen, sind die dabei zugrunde liegenden Pathomechanismen unbekannt. Neue Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass eine Hochphosphatdiät in gesunden Mäusen die Phosphatausscheidung erhöht, die Plasmaspiegel des phosphaturischen Hormons Fibroblast growth factor (FGF) 23 stimuliert und zu einer Schädigung des proximalen Tubulus einhergehend mit einer vermehrten Infiltration inflammatorischer Zellen führt (Abbildung).
Fokus dieses Projekts ist die Charakterisierung der Nephrotoxizität von Pi in vivo und die Identifizierung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen in proximalen Tubuluszellen in vitro. Diese Untersuchungen sollen für eine Prävention sensibilisieren und mögliche Perspektiven für eine therapeutische Intervention eröffnen.
Die Untersuchungen zu diesem Themenkomplex werden durch eine Hochschulinterne Leistungsförderung II (HiLF II) der MHH unterstützt.
Tertiäre lymphoide Organe (TLOs) sind induzierbare Strukturen, die in peripheren, nicht-lymphatischen Organen vorkommen und mit ihrer Organisation der von sekundären lymphatischen Organen ähneln. TLOs bestehen aus Anteilen immunologischer Zellen, Lymph- und Blutgefäßen, sowie gewebsständigen Fibroblasten und sind mit Antigenen und inflammatorischen Prozessen assoziiert. In der Niere wurden TLOs u.a. nach Transplantation, bei chronischen Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) und in alternden Nieren nachgewiesen. Erste Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen eine vermehrte Ausbildung renaler TLOs durch eine chronisch hohe Phosphatlast (Abbildung), wie sie in CKD-Patienten regelhaft beobachtet wird, und legt die Vermutung nahe, dass Phosphat ein inflammatorisches Milieu und darüber hinaus die Progression der TLOs begünstigt.
In diesem nephrologisch-immunologischen Projekt sollen die molekularen Grundlagen einer phosphatinduzierten TLO-Entstehung herausgearbeitet, sowie Chemokine und weitere Marker für die Progression der TLOs identifiziert werden. Die Definition typischer Biomarker der TLO-Reifung soll langfristig eine gezielte Therapieentwicklung möglich machen.