Prof. Dr. med. Christoph von Klot

Nierenzellkarzinom

LenCabo-Studie: Lenvatinib + Everolimus vs. Cabozantinib beim metastasierten klarzelligen RCC

Hintergrund: Für Patienten mit metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom stehen nach einer PD-1-basierten Erstlinientherapie mehrere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Oft werden Cabozantinib oder die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus eingesetzt. Beide Wirkstoffe greifen zahlreiche Tyrosinkinasen an, unterscheiden sich jedoch in ihren zusätzlichen Zielstrukturen: Lenvatinib blockiert unter anderem FGFR-Signalwege und wird zusammen mit dem mTOR-Hemmer Everolimus verwendet – ein Ansatz, der möglicherweise alternative Resistenzmechanismen adressiert. Allerdings fehlte bislang ein direkter Vergleich dieser beiden Strategien in einem modernen Setting nach Immuntherapie. Methoden: In einer prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie wurden Betroffene nach ein oder zwei vorherigen Therapielinien, darunter mindestens ein PD-1-Inhibitor, per Zufall entweder Lenvatinib plus Everolimus oder Cabozantinib zugewiesen. Die Zuteilung berücksichtigte IMDC-Risikogruppen und vorausgegangene antiangiogene Therapien. Der Hauptfokus lag auf der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach RECIST-Kriterien. Erfasst wurden außerdem Überleben, Ansprechrate und Verträglichkeit. Grundlage der Planung war ein Bayes-orientiertes Phase-II-Design. Ergebnisse: Von 90 eingeschlossenen Personen konnten 86 ausgewertet werden (40 unter Lenvatinib/Everolimus, 46 unter Cabozantinib). Der Beobachtungszeitraum betrug im Median knapp 20 Monate. Insgesamt traten 60 Progressionsereignisse auf. Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Vorteil für Lenvatinib/Everolimus: Das progressionsfreie Überleben erreichte im Median 15,7 Monate, während Cabozantinib 10,2 Monate erzielte. Die Auswertung ergab eine Risikominderung um etwa 50 % zugunsten von len/eve (HR 0,51; 95% KI 0,29–0,89; p = 0,02). Auch das Tumoransprechen fiel zugunsten der Kombination aus: 52,6 % erreichten ein objektives Ansprechen unter len/eve, 38,6 % unter Cabozantinib. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Überlebensdaten noch nicht ausreichend reif. Schwerwiegende, therapiebedingte Todesfälle wurden nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Bei Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung unter einer PD-1-gerichteten Therapie fortgeschritten war, erwies sich die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus als klar überlegen gegenüber Cabozantinib. Da dies der erste direkte Vergleich zweier aktueller Zweit- oder Spätlinientherapien in der Ära der Immuncheckpointblockade ist, liefert die Studie wichtige Impulse für die zukünftige Therapieplanung und Sequenzierung.
(Abstract LBA94)

RAMPART – Adjuvante Therapie mit Durvalumab / Durvalumab + Tremelimumab nach Nephrektomie bei RCC (erste Ergebnisse)

Einführung: Für Patienten mit frühzeitigem Nierenzellkarzinom (RCC), die sich einer potenziell kurativen Operation unterzogen haben, besteht weiterhin ein relevantes Risiko für ein Krankheitsrezidiv. Ob eine adjuvante Immuntherapie das Wiederauftreten verhindern kann, wird im Rahmen der internationalen Phase-III-Studie RAMPART untersucht. Die erstmals präsentierten Daten liefern wichtige Hinweise auf den Nutzen einer Kombinationstherapie mit Durvalumab und Tremelimumab. Methoden: In die Studie wurden 790 Patienten an 80 Zentren weltweit zwischen Oktober 2018 und Juni 2023 eingeschlossen. Nach der Operation erfolgte eine Randomisierung in drei Gruppen: 1. Aktive Nachsorge ohne systemische Therapie, 2. Durvalumab über ein Jahr, 3. Durvalumab plus Tremelimumab, wobei Tremelimumab lediglich in den ersten beiden Zyklen verabreicht wurde. Der primäre Vergleich der Durvalumab-Monotherapie versus aktive Überwachung steht noch aus; nun berichtet wurden die Resultate der Kombinationsbehandlung gegenüber der Kontrollgruppe. Ergebnisse: Nach drei Jahren betrug das krankheitsfreie Überleben (DFS) in der Kombinationsgruppe 81 %, verglichen mit 73 % unter aktiver Nachsorge. Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Personen mit hohem Rückfallrisiko: In dieser Subgruppe lag das DFS bei 78 % unter Kombinationstherapie gegenüber 61 % in der Kontrollgruppe, was einer relativen Risikoreduktion von über 43 % entspricht. Die Sicherheitsdaten stimmten mit den bekannten Nebenwirkungsprofilen beider Immuncheckpoint-Inhibitoren überein. Schwere unerwünschte Wirkungen traten im erwartbaren Ausmaß auf, ohne neue sicherheitsrelevante Signale. Schlussfolgerung: Die RAMPART-Daten zeigen, dass die adjuvante Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab das Risiko eines Rückfalls nach chirurgischer Behandlung eines RCC signifikant senkt insbesondere bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Weitere Ergebnisse, insbesondere der Vergleich der Durvalumab-Monotherapie mit der aktiven Nachsorge, werden entscheidend sein, um den zukünftigen Therapiestandard zu definieren. Zukünftige Ergebnisse müssen im Kontext der Behandlung mit der derzeit in der Adjuvanz bereits zugelassenen Therapie mit Pembrolizumab (KEYNOTE 564) diskutiert werden, für die bereits die Wirksamkeit bezüglich des OS belegt ist.
(ABstract LBA93)

Urothelkarzinom

HIGHLIGHT: KEYNOTE 905/EV-303

Hintergrund: Für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC), die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie geeignet sind, stehen bislang nur begrenzte peri-operative Optionen zur Verfügung. Erste Hinweise deuteten darauf hin, dass die Kombination aus Enfortumab Vedotin (EV) und Pembrolizumab in diesem Setting eine vielversprechende Alternative darstellen könnte. Methoden: In der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-905/EV-303 wurden 344 cisplatin-ungeeignete MIBC-Patienten entweder einer Standardbehandlung mit radikaler Zystektomie und pelviner Lymphadenektomie oder zusätzlich einer peri-operativen Therapie mit EV plus Pembrolizumab zugeteilt. Primäre Endpunkte waren Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS); zudem wurde die pathologische Komplettremission (pCR) analysiert. Sicherheitsdaten umfassten therapiebedingte Nebenwirkungen ≥Grad 3 und relevante spezifische Toxizitäten. Ergebnisse: Die Kombinationstherapie führte zu einer deutlichen Verlängerung des EFS (Median nicht erreicht vs. 15,7 Monate; HR 0,40; 95%-KI 0,28–0,57; p<0,0001) und des OS (Median nicht erreicht vs. 41,7 Monate; HR 0,50; 95%-KI 0,33–0,74; p=0,0002). Die pCR-Rate stieg unter EV plus Pembrolizumab auf 57,1 %, verglichen mit 8,6 % in der Kontrollgruppe (Differenz 48,3 %; 95%-KI 39,5–56,5; p<0,000001). Nur 67 % der Patienten im Interventionsarm begannen eine adjuvante Therapie. Schwere unerwünschte Ereignisse (≥ Grad 3) waren im Kombinationsarm häufiger (71,3 % vs. 45,9 %), wobei vor allem Hautreaktionen, periphere Neuropathien, okuläre Nebenwirkungen und Hyperglykämie unter EV sowie Hypothyreose und schwere dermatologische Reaktionen unter Pembrolizumab auftraten. Schlussfolgerung: Die peri-operative Kombination aus EV und Pembrolizumab zeigt in cisplatin-ungeeigneten MIBC-Patienten eine ausgeprägte Wirksamkeit mit signifikanten Vorteilen beim EFS, OS und der pCR-Rate. Trotz eines erhöhten Nebenwirkungsprofils stellt diese Therapieoption einen möglichen neuen Standard dar. Weitere Studien müssen klären, welche Patienten am meisten profitieren, welche Rolle prä- und postoperative Therapiephasen spielen und wie sich der Einsatz dieser Kombination auf nachfolgende Erstlinientherapien im metastasierten Stadium auswirkt.
(Abstract LBA2)

IMvigor011: ctDNA-gesteuerte adjuvante Atezolizumab-Therapie beim MIBC

Hintergrund: Selbst nach radikaler Zystektomie bleibt beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom das Risiko eines Rückfalls beträchtlich. Ein vielversprechender Ansatz besteht darin, minimale Resterkrankung mithilfe zirkulierender Tumor-DNA nachzuweisen und so Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich von einer adjuvanten Therapie profitieren. Die IMvigor011-Studie ist die erste Phase-III-Untersuchung, die dieses ctDNA-basierte Vorgehen für eine immunonkologische Therapie systematisch prüft. Methoden: Patienten wurden nach der Operation regelmäßig mit einem personalisierten ctDNA-Test überwacht. Nur diejenigen mit erneut nachweisbarer Tumor-DNA im Blut wurden in die Behandlungsstudie aufgenommen und im Verhältnis 1:1 entweder Atezolizumab oder einem Placebo zugeteilt. Im Mittelpunkt stand das krankheitsfreie Überleben dieser ctDNA-positiven Gruppe. Zusätzlich wurden Gesamtüberleben, Nebenwirkungsprofil und die Beobachtungsdaten der ctDNA-negativen Personen analysiert. Ergebnisse: Nach etwa 16 Monaten medianer Beobachtungszeit zeigte sich ein deutlicher Vorteil für Atezolizumab: Das krankheitsfreie Überleben verlängerte sich auf 9,9 Monate, während es unter Placebo lediglich 4,8 Monate betrug (HR 0,64; 95% KI 0,47–0,87; p = 0,0047). Auch das Gesamtüberleben war zugunsten der Immuntherapie verbessert: 32,8 Monate im Vergleich zu 21,1 Monaten (HR 0,59; 95% KI 0,39–0,90; p = 0,0131). Die 12-Monats-Raten von DFS (44,7 % vs. 30,0 %) und OS (85,1 % vs. 70,0 %) untermauerten diesen Vorteil. Eine gesonderte Betrachtung der ctDNA-negativen Patienten – die lediglich beobachtet wurden – zeigte bemerkenswert günstige Verläufe: Das krankheitsfreie Überleben lag nach 12 Monaten bei 95,4 %, das Gesamtüberleben sogar bei 100 %. Dieses Ergebnis unterstreicht die hervorragende Prognose ctDNA-negativer Patienten. Schwerwiegende therapiebedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 traten unter Atezolizumab in 7,3 %, unter Placebo in 3,6 % der Fälle auf. Schlussfolgerung: Die IMvigor011-Studie liefert den ersten prospektiven Nachweis auf höchstem Evidenzniveau, dass Patienten mit ctDNA-positiver minimaler Resterkrankung nach Zystektomie deutlich von einer adjuvanten Immuntherapie profitieren. Gleichzeitig zeigt sich, dass ctDNA-negative Betroffene ohne zusätzliche Behandlung exzellente Prognosen haben. Damit eröffnet sich ein differenziertes Behandlungsmodell, das Therapieintensität gezielt an die Diagnostik anpasst und einen wichtigen Schritt hin zu einer personalisierten perioperativen Versorgung des MIBC darstellt.
(Abstract LBA8)

RC48-C016: Disitamab Vedotin + Toripalimab beim HER2-positiven metastasierten Urothelkarzinom

Hintergrund: Trotz des Einsatzes platinbasierter Chemotherapien bleiben die Überlebenschancen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) unbefriedigend. Da HER2 bei einem Teil der Tumoren exprimiert wird, rückt dieser Rezeptor zunehmend in den Fokus für moderne, zielgerichtete Therapien. Disitamab Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das gegen HER2 gerichtet ist, wurde in der Phase-III-Studie RC48-C016 in Kombination mit dem PD-1-Blocker Toripalimab als mögliche Erstlinienbehandlung untersucht. Methodik: Eingeschlossen wurden Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom. Die Probanden erhielten entweder die Kombination aus Disitamab Vedotin und Toripalimab oder eine Standardtherapie auf Platinbasis. Als zentrale Zielparameter definierten die Studienautoren sowohl das Gesamtüberleben (OS) als auch das progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich wurden Ansprechrate und Sicherheitsprofil erfasst. Zu erwähnen ist, dass die Studie exklusiv in der chinesischen Bevölkerung durchgeführt wurde. Ergebnisse: Bei einer medianen Beobachtungszeit von 18,2 Monaten zeigte sich ein deutlicher Vorteil zugunsten der Kombinationstherapie: Das mediane Gesamtüberleben lag bei 31,5 Monaten gegenüber 16,9 Monaten im Kontrollarm (Hazard Ratio 0,54; 95% KI 0,41–0,73; p < 0,0001). Ebenso verlängerte sich das progressionsfreie Überleben mehr als doppelt (13,1 vs. 6,5 Monate; HR 0,36; 95% KI 0,28–0,46; p < 0,0001). Eine objektive Remission wurde bei 76,1 % der Patienten im Kombinationsarm erreicht, verglichen mit 50,2 % unter alleiniger Chemotherapie. Unerwünschte Ereignisse entsprachen weitgehend den bekannten Nebenwirkungen von ADCs und Immuncheckpoint-Hemmern; eine detaillierte Auswertung der Langzeitsicherheit folgt. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der RC48-C016-Studie deuten darauf hin, dass die Kombination aus HER2-gerichtetem ADC und PD-1-Inhibition in der HER2-positiven mUC-Population das Überleben substanziell verbessert und einen neuen Erstlinienstandard begründen könnte. Die Studie unterstreicht zudem die wachsende Bedeutung HER2-basierter Strategien für diese molekular definierte Untergruppe des Urothelkarzinoms.
Abstract(LBA7)

Prostatakarzinom

PSMAddition & PR21: [177Lu]Lu-PSMA-617 in der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms

Hintergrund: Bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom gilt die Kombination aus Androgendeprivation und einem Androgenrezeptor-Signalweghemmer als klinischer Standard, erreicht jedoch trotz guter Wirksamkeit nicht immer optimale Ergebnisse. Die Phase-III-Studie PSMAddition untersuchte, ob die Hinzunahme des Radioliganden [177Lu]Lu-PSMA-617 zu ADT und ARPI einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bringt. Der Ansatz setzt die die PSMA-Ligandentherapie hierbei ganz früh in die Sequenz der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms. Methoden: Eingeschlossen wurden unbehandelte oder wenig vorbehandelte Patienten, bei denen vermittels PSMA-PET/CT mindestens eine PSMA-positive Metastase nachgewiesen worden war. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zwischen der Dreifachtherapie und einer Kontrollgruppe aus ADT plus ARPI. Behandlungsarme wurden anhand von Patientenalter, Tumorlast sowie geplanter oder vorangegangener lokaler Therapie stratifiziert. Der Fokus lag auf dem radiographisch progressionsfreien Überleben. Das Gesamtüberleben, Ansprechrate, Sicherheit und Lebensqualität dienten als weitere Endpunkte. Ein Crossover in den Radioliganden-Arm war für Patienten mit bestätigter Progression im Kontrollarm möglich. Ergebnisse: Insgesamt wurden 1144 Patienten eingeschlossen, wobei die Patientencharakteristika in beiden Gruppen vergleichbar waren. Die Hälfte der Patienten wies eine de-novo-Metastasierung auf, und etwa 68 % hatten eine Erkrankung mit hoher Tumorlast. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 23,6 Monaten und hoher Behandlungsadhärenz (≥4 Zyklen bei 93,1 %) zeigte die Interimsanalyse einen deutlichen Vorteil für die Kombinationstherapie: Es kam zu einer signifikanten Verlängerung des rPFS (Hazard Ratio 0,72, p = 0,002). Auch bei der objektiven Ansprechrate schnitt die Radioliganden-Kombination besser ab (85,3 % vs. 80,8 %). Ein Trend zugunsten eines verlängerten Gesamtüberlebens war sichtbar, erreichte jedoch in dieser frühen Analyse nicht die Signifikanzschwelle (HR 0,84). Die Lebensqualität blieb in beiden Gruppen weitgehend stabil. Unerwünschte Ereignisse traten unter der Dreifachtherapie etwas häufiger auf (98,4 % vs. 96,6 %), darunter vermehrt hämatologische Nebenwirkungen Grad ≥3 (14,4 % vs. 5,0 %). Am häufigsten berichteten Patienten über Mundtrockenheit, überwiegend leichter Ausprägung. Zusammenfassung: Zusammenfassend zeigt diese erste Phase-III-Studie einer PSMA-gerichteten Radioligandentherapie bei mHSPC, dass die Ergänzung von 177Lu-PSMA-617 zur etablierten systemischen Kombination das progressionsfreie Überleben deutlich verbessert.
(Abstract LBA6)

CAPItello-281 Studie

Einführung: Beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) stellt der Verlust des Tumorsuppressors PTEN einen wichtigen molekularen Treiber dar. Durch die dadurch ausgelöste Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs entsteht ein androgenunabhängiger Wachstumsimpuls, der mit herkömmlichen Androgenrezeptor-gerichteten Therapien (ARPIs) nur unzureichend kontrolliert werden kann. Der Verlust von PTEN ist mit ungünstigeren onkologischen Verläufen verbunden. Die Kombination einer AKT-Hemmung (Capivasertib) mit einer AR-Signalweg-Blockade (Abiraterone plus Prednison) könnte diese Resistenzphänomene überwinden und das Fortschreiten der Erkrankung verzögern. Methoden: In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CAPItello-281 wurden Patienten mit mHSPC und PTEN-Defizienz eingeschlossen, definiert durch eine fehlende zytoplasmatische PTEN-Immunfärbung in ≥90 % der vitalen Tumorzellen. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 entweder Capivasertib oder Placebo, jeweils zusätzlich zu Abiraterone, Prednison/Prednisolon und einer laufenden ADT. Primärer Endpunkt war das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) nach Beurteilung durch die Prüfärzte. Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem das Gesamtüberleben (OS). Darüber hinaus wurden exploratorische Subgruppenanalysen anhand schrittweise strengerer PTEN-Schwellenwerte (≥95 %, ≥99 %, 100 % Verlust) durchgeführt. Ergebnisse: Von den 6003 auswertbaren Tumorproben zeigten 25,3 % (1519 Patienten) eine PTEN-Defizienz. Die Zugabe von Capivasertib führte zu einer signifikanten Verlängerung des rPFS im Vergleich zum Kontrollarm: 33,2 Monate vs. 25,7 Monate. Dies entspricht einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI 0,66–0,98; p = 0,034). In den post-hoc-Analysen zeigte sich ein konsistenter Nutzen der Capivasertib-Kombination über alle PTEN-Cutoffs hinweg. Im Gegensatz dazu verschlechterte sich das rPFS der Kontrollgruppe mit strengerer Definition des PTEN-Verlustes, wodurch der relative Behandlungseffekt numerisch zunahm. Beim Gesamtüberleben zeigte sich zum Zeitpunkt einer Reife von 26,4 % ein HR von 0,90 (95%-KI 0,71–1,15), ohne statistische Signifikanz. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen im Capivasertib-Arm waren Diarrhö (51,9 %), Hyperglykämie (38,0 %) und Hautausschlag (35,4 %), jeweils deutlich häufiger als unter Placebo. Todesfälle im Zusammenhang mit Nebenwirkungen traten bei 7,2 % (Capivasertib) bzw. 5,2 % (Placebo) der Patienten auf. Schlussfolgerung: Die Kombination aus Capivasertib und Abiraterone führt bei Patienten mit PTEN-defizientem mHSPC zu einer deutlichen Verlängerung des rPFS gegenüber einer Abiraterone-basierten Standardtherapie allein. Die beobachtete Toxizität entsprach dem bekannten Profil der Einzelsubstanzen. Die Ergebnisse unterstützen das Konzept einer dualen Hemmung von PI3K/AKT- und Androgenrezeptor-Signalwegen als wirksame therapeutische Strategie für diese molekular definierte Hochrisikogruppe.
(Abstract 23830)

Prof. Dr. med. Christoph von Klot

Urothelkarzinom

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bei Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom bei perioperativer Gabe von Durvalumab im Rahmen der NIAGARA Studie.

Hintergrund: Die Phase-III-Studie NIAGARA untersuchte bei cisplatin-geeigneten Patientinnen und Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC), ob eine perioperative Therapie mit Durvalumab zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie den Behandlungserfolg verbessert. Neben den klinischen Endpunkten wurde eine vorab geplante explorative Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchgeführt, um deren Zusammenhang mit Therapieansprechen und onkologischen Ergebnissen zu bewerten. Methoden: Eingeschlossen wurden MIBC-Patienten (cT2–T4a N0/1 M0) mit geplanter radikaler Zystektomie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder neoadjuvante Chemotherapie plus Durvalumab gefolgt von Operation und adjuvanter Immuntherapie oder alleinige neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender Operation. ctDNA wurde mittels eines personalisierten MRD-Assays zu drei Zeitpunkten bestimmt: vor Therapiebeginn, nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung vor der Operation sowie zu Beginn der adjuvanten Phase. Ergebnisse: Von den randomisierten Patienten waren 462 für die Biomarkeranalyse auswertbar. Zu Studienbeginn wiesen 57 % eine nachweisbare ctDNA auf, die nach der neoadjuvanten Therapie auf 22 % abnahm. Die Clearance-Rate von ctDNA war unter zusätzlicher Gabe von Durvalumab höher als unter Chemotherapie allein. Ein ctDNA-Nachweis unmittelbar vor der Operation war stark mit dem Ausbleiben einer pathologischen Komplettremission assoziiert. Nach Zystektomie lag die ctDNA-Positivitätsrate bei 9 %. Ein Vorteil hinsichtlich ereignisfreier Überlebenszeit zeigte sich für Durvalumab unabhängig vom ctDNA-Status zu Beginn; ein ähnlicher Trend fand sich für das krankheitsfreie Überleben in Abhängigkeit vom postoperativen ctDNA-Status. Schlussfolgerungen: Die ctDNA-Dynamik reflektiert das Tumoransprechen im neoadjuvanten Setting und kann Hinweise auf das Erreichen einer pCR geben. Die erhöhte ctDNA-Clearance und die verbesserten onkologischen Ergebnisse unter perioperativem Durvalumab stützen den Einsatz dieses Regimes bei cisplatin-geeigneten MIBC-Patienten. (Abstract 4503)

Nivolumab plus Ipilimumab (NIVO+IPI) vs. Gemcitabin-Carboplatin (gem-carbo) Chemotherapie bei fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem Urothelzellkarzinom (mUC): Finale Ergebnisse für nicht-cisplatinfähige Patienten der CheckMate 901 Studie.

Hintergrund: Für Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) stellt eine platinhaltige Chemotherapie den Therapiestandard dar. Patienten, die aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion nicht für Cisplatin geeignet sind, weisen eine schlechtere Prognose auf. Die Phase-III-Studie CheckMate 901 untersuchte bei cisplatin-ungeeigneten, zuvor unbehandelten Patienten die Wirksamkeit einer immuntherapeutischen Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu Gemcitabin/Carboplatin. Methoden: Eingeschlossen wurden unbehandelte Patienten mit histologisch gesichertem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom sowie eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30–59 mL/min). Die Randomisierung erfolgte 1:1 zwischen Nivolumab plus Ipilimumab gefolgt von Nivolumab-Erhaltungstherapie und einer konventionellen Gemcitabin/Carboplatin-Chemotherapie. Die Gesamtüberlebenszeit (OS) war primärer Endpunkt; progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens wurden sekundär bzw. exploratorisch bewertet. Ergebnisse: Von 445 randomisierten Personen erhielten 221 die Immuntherapiekombination und 224 die Chemotherapie. Die mediane Behandlungsdauer war unter Nivolumab/Ipilimumab kürzer als unter Gemcitabin/Carboplatin. Nach mehrjähriger Nachbeobachtung wurde der statistische Schwellenwert für einen signifikanten OS-Vorteil durch die Immuntherapie nicht erreicht, obwohl sich ein numerischer Vorteil im medianen Überleben zeigte. Weitere Wirksamkeitsparameter, einschließlich PFS und Ansprechrate, entsprachen den im Tabellenanhang berichteten Ergebnissen. Nebenwirkungen jeder Schwere traten in beiden Armen häufig auf; schwere therapiebedingte Ereignisse waren unter Chemotherapie häufiger, während therapiebedingte Todesfälle überwiegend im Immuntherapiearm verzeichnet wurden. Schlussfolgerungen: Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zeigte bei cisplatin-ungeeigneten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom zwar signs of durable activity, verfehlte jedoch den vordefinierten Nachweis eines signifikanten Überlebensvorteils gegenüber Gemcitabin/Carboplatin. Das immuntherapiefreie Regime weist eine klinisch relevante Wirksamkeit auf, ohne neue sicherheitsrelevante Signale zu zeigen. (Abstract 4500)

Avelumab + Sacituzumab Govitecan (SG) vs Avelumab Monotherapie as Erstlinien (1L) Erhaltungstherapie für Patienten (pts) mit fortgeschrittenem Urothelzellkarzinom (aUC): Interimanalyse der JAVELIN Bladder Medley Phase 2 studie.

Hintergrund: In der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 konnte durch eine Erhaltungstherapie mit Avelumab nach platinhaltiger Erstlinienchemotherapie (1L-PBC) das Gesamt- sowie progressionsfreie Überleben bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom verbessert werden. Die Phase-II-Studie JAVELIN Bladder Medley untersucht, ob die Kombination von Avelumab mit weiteren antitumoralen Substanzen die Wirksamkeit gegenüber einer Avelumab-Monotherapie steigern kann. Sacituzumab Govitecan (SG) ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Hier wird eine geplante Zwischenanalyse der Kombination Avelumab + SG vorgestellt. Methoden: Eingeschlossen wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) und ohne radiologische Progression nach 4–6 Zyklen 1L-PBC. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2:1 zwischen Avelumab + SG und Avelumab-Monotherapie. Stratifiziert wurde nach viszeralen Metastasen zu Beginn der Erstlinientherapie. Primäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Sicherheit. Für PFS- und OS-Vergleiche wurden die Daten der Monotherapiegruppe durch gewichtete historische Kontrolldaten aus JAVELIN Bladder 100 ergänzt. Ergebnisse: Zum Datenstichtag erhielten 51 % der Patienten im Kombinationsarm und 27 % im Monotherapiearm weiterhin die Studienbehandlung. Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren weitgehend vergleichbar. Die mediane PFS-Zeit lag unter Avelumab + SG bei 11,2 Monaten gegenüber 3,8 Monaten unter Avelumab allein (HR 0,49). Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch unreif; ein medianes Gesamtüberleben war im Kombinationsarm nicht erreicht. Schwere therapiebedingte Ereignisse (≥Grad 3) wurden überwiegend im Avelumab+SG-Arm beobachtet. Todesfallbedingte Toxizität wurde einmal im Kombinationsarm berichtet. Schlussfolgerungen: Die Kombination aus Avelumab und Sacituzumab Govitecan verlängerte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Avelumab-Erhaltungstherapie und zeigte ein erwartbares, aber verstärktes Nebenwirkungsprofil. Die Daten unterstützen die weitere klinische Prüfung von Avelumab in Kombination mit Trop-2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom. (Abstract 4501)

Explorative Analyse ansprechender Patienten der Phase III EV-302 Studie zu Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (EV+P) vs Chemotherapie (chemo) bei zuvor unbehandelten lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem Urothelzellkarzinom (la/mUC).

Hintergrund: Die Phase-III-Studie EV-302/KEYNOTE-A39 zeigte einen klaren Überlebensvorteil von Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P) gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie bei unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom. In dieser explorativen Arbeit werden Wirksamkeit und Sicherheit speziell bei Patienten mit bestätigter kompletter Remission (cCR) untersucht. Methoden: Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder EV+P im dreiwöchigen Rhythmus oder eine Standardchemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin/Carboplatin. Primäre Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Diese Auswertung konzentriert sich auf die Subgruppe mit cCR. Ergebnisse: Von 886 randomisierten Personen entfielen 442 auf EV+P und 444 auf die Chemotherapie. Die bestätigte Ansprechrate betrug 67,5 % unter EV+P gegenüber 44,2 % unter Chemotherapie; der Anteil mit cCR lag bei 30,4 % versus 14,5 %. Charakteristika der Responder entsprachen weitgehend denen der Gesamtpopulation. Unter den cCR-Patienten im EV+P-Arm wiesen knapp ein Drittel einen oberen Harntraktbefall und rund 15 % Lebermetastasen auf. Bei Patienten mit cCR war das mediane PFS unter EV+P zum Analysezeitpunkt nicht erreicht, während es unter Chemotherapie 26,9 Monate betrug. Auch das mediane OS war in beiden Armen nicht erreicht; Hazard Ratios zeigten deutliche Vorteile zugunsten von EV+P. Die Dauer der kompletten Remission war im EV+P-Arm nicht bestimmbar und lag unter Chemotherapie bei 15,2 Monaten. Das Sicherheitsprofil bei Respondern entsprach bisherigen Ergebnissen; schwere therapiebedingte Ereignisse (≥Grad 3) traten bei EV+P seltener auf als unter Chemotherapie. Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung wurden in der cCR-Subgruppe nicht beobachtet. Schlussfolgerungen: EV+P führte zu einer etwa doppelt so hohen Rate kompletter Remissionen wie herkömmliche Chemotherapie. Auch in der cCR-Subgruppe reduzierte EV+P das Risiko für Progression oder Tod und bestätigte damit die Überlegenheit des Regimes in der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom. (Abstract 4502)

Nierenzellkarzinom

Fünf-Jahres-Nachbeobachtungsergebnisse der Phase-3-Studie KEYNOTE-564 zur adjuvanten Behandlung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) mit Pembrolizumab (Pembro)

Hintergrund: Die Phase-III-Studie KEYNOTE-564 untersucht Pembrolizumab als adjuvante Therapie bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) und erhöhtem Rückfallrisiko nach kurativer Operation. Frühere Auswertungen zeigten Vorteile im krankheitsfreien Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS). Nun werden Ergebnisse der vierten geplanten Interimsanalyse mit einer Mindestnachbeobachtung von fünf Jahren berichtet. Methoden: Insgesamt wurden 994 Personen randomisiert und doppelblind entweder Pembrolizumab oder Placebo zugeteilt. Der primäre Endpunkt war das DFS, das OS ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 69,5 Monate. Ergebnisse: Die positiven Effekte der adjuvanten Immuntherapie blieben auch nach Langzeitbeobachtung bestehen. Es traten 188 DFS-Ereignisse unter Pembrolizumab und 241 unter Placebo auf. Das mediane DFS war im Pembrolizumab-Arm weiterhin nicht erreicht, während es im Placebo-Arm 68,3 Monate betrug. Dies entsprach einer relativen Reduktion des Rezidiv- oder Sterberisikos um 29 %. Die geschätzte DFS-Rate nach fünf Jahren lag bei 60,9 % gegenüber 52,2 % unter Placebo. Für das OS wurden 68 Ereignisse unter Pembrolizumab und 99 unter Placebo registriert; das mediane OS war in beiden Gruppen nicht erreicht. Die Risikoreduktion für den Tod betrug 34 %, mit geschätzten 5-Jahres-OS-Raten von 87,7 % versus 82,3 %. Die Vorteile zeigten sich konsistent über alle relevanten Subgruppen hinweg, einschließlich unterschiedlicher Risikoklassen und Sarkomatoidmerkmale. Es wurden über einen Zeitraum von mehr als drei Jahren keine neuen schwerwiegenden therapieassoziierten Nebenwirkungen beobachtet. Schlussfolgerungen: Die langfristigen Ergebnisse untermauern nachhaltig die Wirksamkeit und Sicherheit der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie bei hohem Rezidivrisiko nach Resektion eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Die Daten bestätigen Pembrolizumab als Standardoption in diesem Setting. (Abstract 4514)

Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms: Finale Analyse der Phase 3 CheckMate 214 Studie.

Hintergrund: Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab gilt seit Jahren als wichtige Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. Die CheckMate-214-Studie liefert nun die endgültigen Langzeitdaten nach nahezu einem Jahrzehnt Beobachtungszeit. Methoden: In der Phase-3-Studie wurden Patienten mit klarzelligem metastasiertem Nierenzellkarzinom randomisiert entweder mit Nivolumab plus Ipilimumab oder mit Sunitinib behandelt. Ausgewertet wurden Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Ansprechraten, getrennt nach Risikogruppen gemäß IMDC-Klassifikation. Ergebnisse: Nach neun Jahren zeigte sich ein anhaltender Überlebensvorteil der Immuntherapie gegenüber Sunitinib über alle Risikokategorien hinweg. Sowohl in der Gesamtpopulation als auch bei Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risiko blieben die Überlebensraten unter der Kombinationstherapie deutlich höher. Interessanterweise entwickelte sich auch bei Patienten mit günstigem Risiko im Langzeitverlauf ein Vorteil zugunsten von Nivolumab plus Ipilimumab, obwohl dies initial nicht erkennbar war. Zudem war ein erheblicher Anteil der Patienten, die angesprochen hatten, auch nach vielen Jahren weiterhin in Remission. Neue sicherheitsrelevante Ereignisse traten nicht auf. Schlussfolgerung: Die finalen Langzeitergebnisse bestätigen die nachhaltige Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. Die Therapie bietet dauerhafte Überlebens- und Ansprechvorteile und bleibt eine zentrale Option in der Erstlinienbehandlung. (Abstract 4505)

Prostatakarzinom

Prognostischer Wert eines PSA>0,2 nach 6-12 Monaten Behandlung für das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom (mHSPC) unter Zugabe eines Androgenrezeptor-Signalweginhibitors (ARPI): Eine multinationale Analyse aus der Versorgungsrealität der IRONMAN Registerstudie.

Hintergrund: Bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) gelten frühe PSA-Werte unter kombinierter Androgendeprivation und einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (ARPI) als möglicher Hinweis auf die Prognose. Dennoch ist unklar, zu welchem Zeitpunkt solche Grenzwerte am aussagekräftigsten sind und ob sich deren Bedeutung in internationalen Alltagsdaten unterscheidet. Das IRONMAN-Register, das Patienten aus 16 Ländern einschließt, bietet hierfür eine große und heterogene Datengrundlage. Methoden: Eingeschlossen wurden Männer mit mHSPC, die ADT sowie ein ARPI ±Docetaxel erhalten hatten und deren PSA-Verläufe dokumentiert waren. PSA-Werte wurden nach 6 und 12 Monaten in drei Kategorien eingeteilt (<0,02 ng/ml; 0,02–0,2 ng/ml; >0,2 ng/ml). Für Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben wurden multivariable Cox-Modelle berechnet, die krankheitsrelevante Faktoren berücksichtigten. Zusätzlich wurde eine 12-Monats-Landmark-Analyse durchgeführt. Ergebnisse: Von 1288 geeigneten Patienten waren die meisten de novo metastasiert diagnostiziert, fast 60 % wiesen einen Gleason-Score von 8–10 auf und mehr als die Hälfte wurde außerhalb Nordamerikas behandelt. Die verwendeten ARPI-Therapien waren breit gestreut. Nach zwölf Monaten hatten 34 % der Patienten weiterhin einen PSA-Wert >0,2 ng/ml, während 21 % Werte unter 0,02 ng/ml erreichten. In der 12-Monats-Landmark-Analyse zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den drei PSA-Gruppen. Bei Patienten mit einem PSA-Wert über 0,2 ng/ml (n = 264) lag die 3-Jahres-Überlebensrate bei 45,3 % (95 %-KI: 36,7–55,9), und das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben betrug 36,7 % (95 %-KI: 28,6–47,1). Im multivariablen Cox-Modell entsprach dies einem mehr als siebenfach erhöhten Sterberisiko (aHR 7,34; 95 %-KI: 3,66–14,71) im Vergleich zur Referenzgruppe. Patienten mit einem PSA zwischen 0,02 und 0,2 ng/ml nach 12 Monaten (n = 585) zeigten deutlich bessere Ergebnisse: Die 3-Jahres-Überlebensrate lag bei 80,0 % (95 % KI: 74,5–85,9), das progressionsfreie Überleben bei 72,9 % (95 % KI: 66,9–79,1). Das Sterberisiko war in dieser Gruppe gegenüber der Referenz etwa doppelt bis zweieinhalbfach erhöht (aHR 2,16; 95 % KI: 1,06–4,41). Die besten Ergebnisse fanden sich bei Patienten mit einem PSA-Wert unter 0,02 ng/ml nach 12 Monaten (n = 439). Diese Gruppe erreichte eine 3-Jahres-Überlebensrate von 92,7 % (95 %-KI: 87,9–97,8) sowie ein 3-Jahres-progressionsfreies Überleben von 93,0 % (95 %-KI: 88,6–97,5). Sie diente in den statistischen Modellen als Referenzgruppe, da sie die günstigste Prognose aufwies. Schlussfolgerung: Die Analyse bestätigt in einem großen internationalen Alltagskollektiv, dass Patienten mit mHSPC, die nach 6–12 Monaten trotz intensivierter Hormontherapie einen PSA-Wert über 0,2 ng/ml behalten, eine deutlich ungünstigere Prognose haben. Diese Gruppe könnte in künftigen Studien gezielt für Therapieeskalationen untersucht werden. Umgekehrt identifiziert ein sehr niedriger PSA-Wert (<0,02 ng/ml) nach einem Jahr eine Population mit besonders guter Aussicht, die sich für Deeskalationsstrategien eignen könnte. Das Erreichen der o. g. Zielwerte könnte als Vergleichsparameter unterschiedlicher Behandlungsstrategien/Studienregime herangezogen werden. (Abstract 5002)

ARCHES: Fünf-Jahres-Nachbeobachtung der Gesamtüberlebensrate (OS) unter Enzalutamid (ENZA) plus Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

Hintergrund: Enzalutamid in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie gilt als etablierte Therapieoption für Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom. Frühere Auswertungen der ARCHES-Studie zeigten bereits eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo plus Androgendeprivation. Um den Langzeitnutzen besser einzuordnen, wurden nun Daten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von über fünf Jahren ausgewertet. Methoden: Die Studie schloss 1150 Patienten ein, die gleichmäßig einer Behandlung mit Enzalutamid plus Androgendeprivation oder einem Placebo-Arm zugeordnet wurden. Nach Abschluss der primären Analyse wurde ein Wechsel in eine offene Enzalutamid-Behandlung ermöglicht, wodurch etwa ein Drittel der Placebo-Patienten in die Kombinationstherapie überwechselte. Das Gesamtüberleben wurde anhand der Kaplan-Meier-Methode analysiert und mit einem stratifizierten Cox-Modell verglichen. Ergebnisse: Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich Alter (Median jeweils 70 Jahre) und anderer Ausgangsmerkmale vergleichbar. Insgesamt 184 der ursprünglich im Placebo-Arm behandelten Patienten (31,9 %) wechselten später zu Enzalutamid. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil zugunsten von Enzalutamid: Das mediane Gesamtüberleben war in beiden Gruppen noch nicht erreicht, aber das Sterberisiko war unter Enzalutamid um 30 % reduziert (HR 0,70; 95 % KI 0,58–0,85; p = 0,0003).\

Die Subgruppenanalysen bestätigten diese Vorteile durchgängig: - Jüngere Patienten (<65 Jahre): HR 0,63; medianes Überleben 86,4 Monate vs. nicht erreicht. - Ältere Patienten (≥65 Jahre): HR 0,73; beide Mediane nicht erreicht. - Niedriges Tumorvolumen: HR 0,71; beide Mediane nicht erreicht. - Hohes Tumorvolumen: Konstante und klinisch relevante Verlängerung — medianes Überleben 83,1 - Monate vs. 47,6 Monate; HR 0,70. - Ohne vorherige Docetaxeltherapie: HR 0,71. - Mit vorausgegangenem Docetaxel: Median 83,1 vs. 59,5 Monate; HR 0,67. - Synchrone (de-novo) Metastasierung: Median 86,4 vs. 58,9 Monate; HR 0,71. - Metachrone Metastasierung: HR 0,66; Mediane nicht erreicht.

Damit zeigte sich insbesondere bei Patienten mit hohem Metastasenvolumen ein Überlebensvorteil von mehr als 35 Monaten im Median. Schlussfolgerung: Auch nach über fünfjähriger Beobachtungszeit bleibt der Vorteil von Enzalutamid plus Androgendeprivation deutlich sichtbar – und zwar unabhängig von Alter, Vortherapie, Tumorlast oder Art der Metastasierung. Trotz erheblicher Cross-over-Raten im Placebo-Arm bestätigt die Studie die Kombinationstherapie als wichtigen Standard der Erstlinientherapie beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom. (Abstract 5005)

Gesundheitsbezogene Lebensqualitäts-Ergebnisse (HRQoL) unter Darolutamid in der Phase-3-ARANOTE-Studie

Hintergrund: Für Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom ist es entscheidend, wirksame Therapien zu erhalten, die gleichzeitig die Lebensqualität erhalten. In der ARANOTE-Studie zeigte die Kombination aus Darolutamid und Androgendeprivation eine deutliche Reduktion des Risikos für radiologisches Fortschreiten oder Tod um 46 % gegenüber Placebo (HR 0,54; 95-%-KI 0,41–0,71). Nebenwirkungen traten insgesamt selten auf und führten unter Darolutamid seltener zu Therapieabbrüchen (6,1 % vs. 9,0 %). In dieser Analyse wurden nun die Lebensqualität und Schmerzverläufe detailliert untersucht. Methoden: Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Darolutamid 600 mg zweimal täglich oder Placebo, jeweils zusätzlich zur Androgendeprivation. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den FACT-P-Fragebogen erhoben. Ein Rückgang des Gesamtscores um mindestens 10 Punkte galt als klinisch bedeutsame Verschlechterung. Schmerzen wurden mit dem BPI-SF gemessen, wobei eine Verschlechterung definiert wurde als Zunahme des stärksten Schmerzscores um ≥2 Punkte oder der Beginn einer regelmäßigen Opioidtherapie. Zusätzlich wurde untersucht, wie PSA-Ansprechen und Lebensqualität zusammenhängen. Ergebnisse: Darolutamid verlängerte die Zeit bis zur Verschlechterung des allgemeinen Wohlbefindens signifikant um 5,1 Monate im Vergleich zu Placebo (16,6 vs. 11,5 Monate, HR 0,76; 95-%-KI 0,61–0,93). Dies beruhte vor allem auf längerer Stabilität in wichtigen Teilbereichen des FACT-P:\

• Soziales/Familiäres Wohlbefinden: HR 0,79 (95-%-KI 0,64–0,98)
• Funktionelles Wohlbefinden: HR 0,78 (95-%-KI 0,63–0,96)
• Harnwegssymptome: HR 0,78 (95-%-KI 0,61–0,99)

Auch die Schmerzprogression wurde durch Darolutamid verzögert (HR 0,72; 95-%-KI 0,54–0,96). Zudem zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen Therapieansprechen und Lebensqualität: Patienten, die irgendwann im Verlauf einen PSA-Wert unter 0,2 ng/ml erreichten, wiesen sowohl eine spätere Verschlechterung des FACT-P-Gesamtwerts als auch eine verzögerte Schmerzprogression auf – verglichen mit Patienten, deren PSA-Wert ≥0,2 ng/ml blieb. Schlussfolgerung: Darolutamid ist nach aktuellem Kenntnisstand der erste Androgenrezeptor-Inhibitor, der in dieser Patientengruppe eine deutliche und klinisch relevante Verzögerung von Verschlechterungen der Lebensqualität zeigt. Die Patienten profitierten insbesondere in Bereichen wie allgemeines Wohlbefinden, soziale/familiäre Beziehungen, Alltagsfunktion, Harnwegbeschwerden und Schmerz. Zusammen mit dem bekannten guten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bestätigt die Studie, dass Darolutamid nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt, sondern zugleich die Lebensqualität positiv beeinflusst. (Abstract 5004)

HIGHLIGHT: Phase-3-AMPLITUDE-Studie – Niraparib und Abirateronacetat plus Prednison bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom mit Veränderungen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR)

Hintergrund: Niraparib ist ein hochselektiver PARP-1/2-Inhibitor, der bereits in früheren Studien bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Veränderungen im DNA-Reparatursystem (HRR) wirksam war. Die AMPLITUDE-Studie untersuchte nun erstmals die Kombination aus Niraparib und Abirateronacetat bei Männern mit metastasiertem, kastrationssensitivem Prostatakarzinom und bestätigten HRR-Genveränderungen. Methoden: Die Studie schloss Patienten mit Keimbahn- oder somatischen Veränderungen in definierten HRR-Genen ein (u. a. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, FANCA, RAD51B). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstablette aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder die gleiche Standardtherapie mit Placebo. Grundlage der Analyse war das radiologisch progressionsfreie Überleben, ergänzt durch Endpunkte wie Zeit bis zur Symptomentwicklung, Gesamtüberleben und Sicherheit. Für die Untersuchung standen erstmals die finalen rPFS-Daten sowie die erste von drei geplanten OS-Zwischenanalysen zur Verfügung. Ergebnisse: Insgesamt wurden 696 Patienten randomisiert, jeweils 348 pro Behandlungsarm. Das mediane Alter lag bei 68 Jahren. Die Mehrheit wies ein hohes Tumorvolumen (78 %) und eine neu aufgetretene (de novo) Metastasierung (87 %) auf; 55,6 % hatten BRCA1/2-Mutationen, 16 % waren bereits mit Docetaxel vorbehandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,8 Monate. Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Unter Niraparib + Abirateron war das mediane rPFS noch nicht erreicht, während es unter Abirateron allein 29,5 Monate betrug (95% KI 25,8–NR). Dies entspricht einer Risikoreduktion um 37 % (HR 0,63; 95% KI 0,49–0,80; p = 0.0001). In der vordefinierten BRCA1/2-Untergruppe war der Effekt noch ausgeprägter: HR 0,52 (95% KI 0,37–0,72; p < 0.0001). Auch die Zeit bis zur Symptomentwicklung verbesserte sich deutlich: HR 0,50 (95% KI 0,36–0,69; p < 0.0001), in der BRCA1/2-Gruppe: HR 0,44 (95% KI 0,29–0,68). Beim Gesamtüberleben zeigte sich bereits ein positiver Trend, obwohl die Daten hierfür noch unreif waren (193 Ereignisse): HR 0,79 (95-%-KI 0,59–1,04; p = 0.10), BRCA1/2: HR 0,75 (95% KI 0,51–1,11). Nebenwirkungen Grad 3/4 traten häufiger unter Niraparib auf (75,2 % vs. 58,9 %), insbesondere: Anämie: 29,1 % vs. 4,6 %, Hypertonie: 26,5 % vs. 18,4 %. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse blieben dennoch moderat (11,0 % vs. 6,9 %). Schlussfolgerung: Die Kombination aus Niraparib und Abirateron verlängerte sowohl das radiologische progressionsfreie Überleben als auch die Zeit bis zum Auftreten belastender Symptome deutlich und zeigte bereits eine positive Tendenz beim Gesamtüberleben. Die Sicherheit entsprach dem bekannten Profil ohne neue Signale. Die Ergebnisse sprechen für einen potenziellen neuen Therapiestandard bei Patienten mit HRR-verändertem metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom. (Abstract 5094)

Transkriptom-basierte Klassifikation der PTEN-Inaktivierung zur Vorhersage eines Überlebensvorteils durch Docetaxel zu Beginn der Androgendeprivationstherapie (ADT) beim metastasierten Prostatakarzinom: Eine Erweiterte Analyse der STAMPEDE-Studien

Hintergrund: Docetaxel ist eine wirksame Therapie beim metastasierten Prostatakarzinom, jedoch profitieren nicht alle Patienten gleichermaßen. Frühere Analysen zeigten, dass der mRNA-basierte Decipher-Test das Ansprechen auf Docetaxel vorhersagen kann. Aufbauend darauf wurde nun untersucht, ob transkriptomische Muster – insbesondere die PTEN-Aktivität – Hinweise auf unterschiedliche Therapieeffekte liefern. Methoden: Die PTEN-Aktivität wurde anhand einer publizierten Signatur bestimmt (Liu et al., JCI 2021): aktives PTEN ≤0,3; inaktiv >0,3. Parallel wurde der Decipher-Score erhoben (hoch >0,8). Grundlage waren transkriptomweite Expressionsprofile von Tumorproben metastasierter Patienten aus den STAMPEDE-Studienarmen zu ADT vs. ADT + Docetaxel ± Zoledronsäure sowie ADT vs. ADT + Abirateron (2005–2014). Überlebensanalysen erfolgten mittels Cox-Modellen mit Interaktion zwischen Behandlung und PTEN-Status, adjustiert für Alter, WHO-Status, PSA, Gleason, T- und N-Stadium sowie Metastasenlast (CHAARTED: high vs. low volume). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Ergebnisse: Transkriptomdaten lagen für 832 metastasierte Patienten vor; 79 % dieser Patienten waren verstorben. Etwa 50 % der Tumoren wurden als PTEN-inaktiv eingestuft (n=419). Die PTEN-Verteilung war zwischen hoher und niedriger Metastasenlast vergleichbar. Beim Vergleich der Behandlungseffekte zeigten sich deutliche Unterschiede: ADT + Abirateron: PTEN-Inaktivität war mit einem schlechteren Überleben assoziiert (HR 1,56; 95% KI 1,06–2,31). ADT + Docetaxel: Für PTEN-inaktive Tumoren ergab sich ein klarer Überlebensvorteil (HR 0,93; 95% KI 0,70–1,24), der jedoch bei PTEN-aktiven Tumoren ausblieb. Die Interaktion zwischen PTEN-Status und Docetaxel-Effekt war hochsignifikant (p = 0.002): PTEN-inaktive Tumoren profitierten von Docetaxel: HR 0,57 (95-%-KI 0,42–0,76) PTEN-aktive Tumoren hingegen nicht: HR 1,05 (95-%-KI 0,77–1,43) Dieser Befund war sowohl bei Patienten mit niedriger Metastasenlast (HR 0,53 vs. 0,82) als auch mit hoher Last (HR 0,59 vs. 1,23) konsistent. Im Abirateron-Arm zeigte sich hingegen ein gleichmäßiger Nutzen unabhängig vom PTEN-Status (p = 0.784). Eine kombinierte Auswertung ergab, dass Patienten mit PTEN-inaktivem und Decipher-hohem Tumorprofil durch Docetaxel zusätzlich zu ADT ein um 45 % reduziertes Sterberisiko hatten (HR 0,55; 99-%-KI 0,34–0.89). Schlussfolgerung: Prostatatumoren, die sowohl einen hohen Decipher-Score als auch eine PTEN-Inaktivität aufweisen, profitieren besonders stark von Docetaxel zusätzlich zur ADT. Diese Biomarker-basierte Selektion sollte bei Patienten erwogen werden, die für eine Tripeltherapie aus ADT + Abirateron + Docetaxel infrage kommen. (Abstract 5003)

Prof. Dr. med. Christoph von Klot

Nierenzellkarzinom

COSMIC-313: Dreifachkombination beim met. Nierenzellkarzinom

Die finalen Ergebnisse der Phase-III-Studie COSMIC-313 wurden von Dr. Laurence Albiges vorgestellt. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit der Kombination aus Cabozantinib, Nivolumab und Ipilimumab (C+N+I) im Vergleich zu Nivolumab und Ipilimumab (N+I) allein bei Patienten mit intermediate- bzw. poor-risk metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Die Dreifachkombination zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von not reached vs. 11,3 Monaten mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,73 (95 % KI: 0,57–0,94). Allerdings wurde kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (OS) zwischen den beiden Gruppen festgestellt. Nebenwirkungen der Grade 3–4 traten unter der Dreifachkombination mit 75 % deutlich häufiger auf als unter Nivolumab/Ipilimumab (43 %). Insgesamt mussten 49 % der Patienten in der Dreifachkombination die Therapie vorzeitig abbrechen, während dies in der N+I-Gruppe nur bei 26 % der Fälle vorkam. Schlussfolgerung: Die Dreifachkombination aus Cabozantinib, Nivolumab und Ipilimumab reiht sich in eine lange Liste von Therapieversuchen ein, die zwar einen PFS-, jedoch keinen OS-Vorteil zeigen konnten. Als mögliche Erklärungen kommen beispielsweise die eingesetzten Folgetherapien in beiden Armen, aber auch — wie hier besonders ausgeprägt — deutliche Unterschiede in der Toxizität zwischen den Studienarmen in Betracht. (Abstract 605)

CheckMate 9ER: Langzeitdaten

Dr. Robert Motzer präsentierte die finalen Langzeitdaten der CheckMate 9ER-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67,6 Monaten. Die Kombination aus Nivolumab und Cabozantinib (N+C) zeigte bereits früh Vorteile gegenüber Sunitinib (S) bei unbehandeltem, fortgeschrittenem (‘advanced’) Nierenzellkarzinom (aRCC). Die jetzt vorliegenden Langzeitdaten (>5 Jahre Mindestnachbeobachtung) bestätigen diese Überlegenheit in der Gesamtstudienpopulation (ITT) sowie in allen IMDC-Risikogruppen. N+C führte zu einer deutlich verlängerten progressionsfreien Überlebenszeit (median 16,4 vs. 8,3 Monate; HR 0,58) und einem anhaltenden Vorteil im Gesamtüberleben (median 46,5 vs. 35,5 Monate; HR 0,79). Auch die objektive Ansprechrate und die Komplettremissionsrate waren höher unter N+C (55,7 % bzw. 13,9 %) als unter S (27,4 % bzw. 4,6 %). Die Dauer des Ansprechens blieb unter N+C länger erhalten (60-Monats-DOR-Rate 22,0 % vs. 10,0 %). Das Sicherheitsprofil entsprach den bisherigen Erfahrungen, und es traten keine neuen arzneimittelbedingten Todesfälle auf. Schlussfolgerung: Insgesamt bestätigen die finalen Langzeitdaten die anhaltende Wirksamkeit und das konsistente Sicherheitsprofil von N+C und untermauern die Kombination als Standardtherapie für zuvor unbehandeltes aRCC. (Abstract 439)

KEYMAKER U03 Trial: Belzutifan Phase I/II

In der Oral Abstract Session wurde die KEYMAKER-U03-Studie vorgestellt. Eingeschlossen wurden vorbehandelte Patienten mit fortschreitendem ccRCC nach vorangegangener Checkpoint- und VEGF-TKI-Therapie. Untersucht wurden die zielgerichteten Therapiekombinationen Pembrolizumab + Belzutifan (Arm B4), Lenvatinib + Belzutifan (Arm B5) sowie der Referenzarm Pembrolizumab + Lenvatinib. Primäre Endpunkte waren Sicherheit und die objektive Ansprechrate (ORR). Insgesamt wurden 62 Patienten Arm B4 (P+B), 64 Arm B5 (L+B) und 73 (P+L) dem Referenzarm zugeordnet. Die mediane Nachbearbeitungszeit betrug 16,6 Monate in Arm B4, 17,6 Monate in Arm B5 und 19,4 Monate im Referenzarm. Die objektiven Ansprechraten (ORR) betrugen: 19 (95% KI 10-31), 47 (95% KI 34-60) und 40 (95%29-52). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug: 5,4 (95% KI 2,8-6,9), 12,5 (95% KI 5,9-26,3) 9,4 (95% KI 6,9-11,2). Das Gesamtüberleben (OS) betrug: 27,4 (95% KI 12,6-NE), 32,3 (95% KI 22,4-NE), NE (95% KI 21,8-NE). Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen der Grade 3-5 traten für Lenvatinib + Belzutifan bei 60% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Fatigue und Proteinurie. Schlussfolgerung: Die Kombination Lenvatinib + Belzutifan zeigte eine anhaltende antitumorale Aktivität bei gleichzeitig erwartbarem Sicherheitsprofil entsprechend den Einzelsubstanzen. Die Ergebnisse unterstützen eine weiterführende klinische Untersuchung dieser Kombination bei fortgeschrittenem RCC. (Abstract 440)

Harnblasenkarzinom

NIAGARA – Perioperatives Durvalumab beim MIBC, Einfluss eines kompletten Ansprechens auf den Langzeitverlauf

Die NIAGARA-Phase-III-Studie evaluierte neoadjuvante Chemotherapie plus Durvalumab gefolgt von adjuvantem Durvalumab versus alleinige neoadjuvante Chemotherapie bei cisplatinfähigen Patienten mit MIBC (cT2-T4aN0/1M0). 1.063 Patienten wurden 1:1 randomisiert. Primäre Endpunkte waren pCR und EFS. Die pCR-Rate betrug 37,3 % versus 27,5 %. Das EFS verbesserte sich signifikant (HR 0,68; 95 % KI 0,56–0,82; p < 0,001). Auch das OS (sekundärer Endpunkt) zeigte einen Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie (HR 0,75, 95% KI 0,59-0,93). Patienten im Durvalumab-Kombinationsarm zeigten häufiger eine komplette Remission (pCR) von 37% vs. 28%. EFS und OS waren besonders hoch für Patienten mit pCR (EFS HR 0,58; OS HR 0,72) im Vergleich zu Patienten ohne pCR (EFS HR 0,77; OS HR 0,84). Schlussfolgerung: Die perioperative Gabe von neoadjuvanter Chemotherapie plus Durvalumab verringerte das Risiko für die Entwicklung von Metastasen sowie für das tumorspezifische Versterben. Explorative Post-hoc-Analysen zeigten zudem, dass die Kombination sowohl bei Patienten mit pCR als auch bei solchen ohne pCR das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) verbesserte. (Abstract 659)

TROPION – Datopotamab Deruxtecan beim metastasierten Urothelkarzinom

Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) wurde bei stark vorbehandeltem, metastasiertem Urothelkarzinom untersucht. Bei der Substanz handelt es sich um TROP-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff Konjugat. Methoden: Phase-I-Kohorte (n = 40); Median ≥3 Vorlinien, darunter in >83 % Enfortumab Vedotin. Ergebnisse: Die ORR lag bei immerhin noch 25 % (95 % KI ca. 13–41 %) in diesem stark vorbehandelten Patientenkollektiv. Die DCR betrug 77,5 %. Das mediane PFS lag bei 6,9 Monaten (95 % KI ca. 2,9–NE). Statistische p-Werte wurden nicht berichtet. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), die bei mehr als 20 % der Patienten auftraten (alle Schweregrade; Grad ≥ 3), waren Stomatitis (53 %; 5 %), Übelkeit (38 %; 3 %), verminderter Appetit (30 %; 3 %) und Fatigue (28 %; 0 %). TEAEs des Grades ≥3 traten bei 55 % der Patienten auf. Mit dem Absetzen der Behandlung, einer Dosisreduktion bzw. einer Dosisunterbrechung assoziierte TEAEs wurden bei 8 %, 20 % bzw. 35 % der Patienten beobachtet. Schwerwiegende behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse des Grades 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Bei zwei Patienten (5 %) wurde eine als arzneimittelbedingt eingestufte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis festgestellt (Grad 2 bzw. 3). Schlussfolgerung: Dato-DXd zeigt relevante Aktivität in einer refraktären Population und rechtfertigt die Fortführung in größeren Studien. (Abstract 663)

CheckMate 274 – 3-Jahresdaten zu adjuvantem Nivolumab

Hintergrund: Die Studie untersucht adjuvantes Nivolumab vs. Placebo bei Hochrisiko-MIUC nach radikaler Operation / Zystektomie. Eine neoadjuvante Chemotherapie war erlaubt. Auf dem diesjährigen GU ASCO wurden weitergehende Effektivitätsdaten vorgestellt. Methoden: Randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie; 3-Jahres-Follow-up fokussiert auf die MIBC-Subgruppe. Ergebnisse: Bei einer medianen ITT-Nachbeobachtungszeit von 36,1 Monaten war die DFS-Verbesserung durch Nivolumab gegenüber Placebo konsistent bei allen MIBC-Patienten (HR 0,63 95% KI 0,51-0,78). Der Vorteil war sowohl für Patienten mit und ohne vorausgegangene neoadjuvante Chemotherapie vorhanden (HR 0,58 vs. 0,69). Für das OS zeigten sich HRs zugunsten von Nivolumab gegenüber Placebo in allen MIBC-Patienten (HR 0,70) und besonders in der PD-L1-≥1%-Subgruppe (HR 0,48) sowie in den Subgruppen mit (HR 0,74) und ohne vorausgegangene neoadjuvante Chemotherapie (HR 0,67). Das Sicherheitsprofil entsprach den bisherigen Daten der ITT-Population; neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Schlussfolgerung: Adjuvantes Nivolumab bietet einen stabilen, langfristigen Vorteil und ist etablierter Standard nach Zystektomie bei Hochrisikopatienten. (Abstract 658)

Prostatakarzinom

WOLVERINE – IPD-Meta-Analyse zur metastasen-gerichteten Therapie bei oligometastasiertem PCa

Metastasenorientierte Therapien (MDT) bei oligometastatischem Prostatakarzinom haben in mehreren randomisierten Phase-II-Studien (RCTs) Vorteile im progressionsfreien Überleben (PFS) gezeigt. Die Möglichkeit, vermittels PSMA PET Bildgebung Filiae und Rezidive frühzeitig abzubilden prägt die Entscheidungsfindung heutiger Tumorboards. In dieser Studie wurden Patientendaten aus RCTs zu oligometastatischen Tumoren integriert. Methoden: Es wurden insgesamt fünf RCTs inkludiert, die MDT plus Standardtherapie (SOC) mit SOC allein verglichen: STOMP, ORIOLE, ARTO, SABR-COMET und EXTEND. PFS wurde als biochemisches oder radiologisches Progressionsereignis oder Tod definiert. Das kastrationsresistenzfreie Überleben wurde bei Patienten mit hormonsensitivem Prostatakarzinom (HSPC) analysiert und als Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) oder dem Todeseintritt definiert. Ergebnisse: Insgesamt wurden 472 Patienten eingeschlossen (224 SOC, 248 MDT+SOC; medianes Follow-up 41 Monate). Die Mehrheit der Patienten wies ein HSPC auf (58 %), erhielt eine Androgendeprivationstherapie (ADT; 74 %) ± Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPI; 54 %) und hatte ein vorbehandeltes Prostatakarzinom (82 %). Metaanalysen ergaben hierbei konsistente Ergebnisse. Das Gesamtüberleben (OS) war hierbei in beiden Gruppen ausgezeichnet (3-/4-Jahres-OS: MDT+SOC 92 %/87 % vs. SOC 86 %/75 %) und zeigte einen nahezu signifikanten Vorteil zugunsten von MDT. Der Nutzen der MDT für das PFS war in nahezu allen Subgruppen nachweisbar, einschließlich Kastrationsstatus, Primärtherapie, Bildgebungsmethode und ADT/ARPI-Einsatz (alle HR < 0,52; alle P < 0,05; alle P Interaktionen > 0,05). Der therapeutische Nutzen der MDT erstreckte sich hierbei über die Subgruppen de-novo vs. metachron sowie hormonsensibel vs. kastrationsresistentes Prostatakarzinoms. Schlussfolgerungen: Die WOLVERINE-Analyse zeigt erstmals auf Basis sämtlicher verfügbarer Patientendaten einen signifikanten Nutzen der MDT für die Endpunkte rPFS und kastrationsfreies Überleben sowie einen Trend hinsichtliche eines Vorteils beim OS. (Abstract 15)

Prof. Dr. med. Christoph von Klot, Dr. med. Gabil Huseynov

Nierenzellkarzinom

SUNNIFORECAST Studie

Die Seltenheit von nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen (nccRCC) geht mit einem Mangel an fundierten Behandlungsempfehlungen für diese Tumorentität einher. In der SUNNIFORECAST-Studie wurden Patienten mit nccRCC im Verhältnis 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg IV alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen bzw. 480 mg alle 4 Wochen, gegen die Standardbehandlung (SOC, nach Wahl des Behandlers) getestet. Insgesamt wurden 157 Patienten mit Nivolumab plus Ipilimumab und 152 nach SOC therapiert. Die häufigste Tumorhistologie hierbei war das papilläre Nierenzellkarzinom mit einem Anteil von 57,6%. Laut IMDC-Score waren 23,9 % der Patienten im niedrig-, 51,8 % intermediär- und 24,3 % im Hochrisikobereich angesiedelt. Die 12-Monats-Überlebensrate (OS-Rate) für Nivo/Ipi betrug 86,9 % (95%-CI 80,2%-91,5%) und war statistisch signifikant überlegen gegenüber SOC mit 76,8 % (95%-CI 68,6%-83,1%) (p=0,014). Das mittlere OS betrug 42,4 Monate für die Ipi/Nivo-Gruppe und 33,9 Monate für die SOC-Gruppe. Keinen signifikanten Unterschied wiesen die Ansprechrate (ORR) mit 25,4 % [95%-CI 15,8, 37,1] vs. 23,3 % [15,1, 33,4] und die mediane Progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) mit 5,09 [2,91–6,05] vs. 5,55 [5,29–7,21] Monaten auf. Zusammenfassend war die OS-Rate nach 12 Monaten bei Patienten mit nccRCC, die Nivolumab plus Ipilimumab erhalten hatten, signifikant höher als bei jenen im SOC-Arm. (Abstract LBA75)

Harnblasenkarzinom

SunRISe-1 Studie

Diese dreiarmige Phase-II-Studie untersucht den Effekt von TAR-200 (ein intravesikales System zur kontinuierlichen Freisetzung von Gemcitabin) und eines Checkpoint-Inhibitors (Cetrelimab) bei sogenannten BCG-Versagern mit einem als high risk klassifizierten nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom. Letztes Jahr stellten die Autoren bereits vielversprechende Daten zur Wirksamkeit von TAR-200 als alleinige Therapie (Kohorte 2) vor. Aktuell werden die Daten zur Assoziation der PD-L1-Expression mit dem klinischen Ansprechen präsentiert. Bei 27 Patienten wurde die PD-L1-Expression erfasst, wobei 65 % einen positiven PD-L1-Status (CPS-Score ≥ 10) aufwiesen. 80 % von diesen Patienten zeigten ein komplettes Ansprechen (CR) auf die TAR-200-Monotherapie. Demgegenüber hatten ca. 83,3 % der Patienten mit negativem PD-L1-Status, d. h. mit einem CPS < 1, eine CR. Zusammenfassend erhärten diese Ergebnisse die Wirksamkeit der kombinierten TAR-200-Therapie bei Patienten, die auf die BCG-Therapie nicht ansprechen, unabhängig vom PD-L1-Status. (Abstract LBA85)

SunRISe-4 Studie

Die SunRISe-4-Studie ist eine randomisierte Phase-II-Studie, die die neoadjuvante Kombination von TAR-200, einem intravesikalen Gemcitabin-Freisetzungssystem, mit dem PD-1-Inhibitor Cetrelimab im Vergleich zur Cetrelimab-Monotherapie bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC) untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit cT2–T4a N0M0, die entweder für eine cisplatinhaltige neoadjuvante Chemotherapie nicht geeignet waren oder diese ablehnten und für eine radikale Zystektomie vorgesehen waren. Alle Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf. In der Interimsanalyse erreichte die Kombinationstherapie eine pathologische Komplettremissionsrate (pCR) von 42 % (95 %-KI: 28–56 %), verglichen mit 23% (95 %-KI: 10–41 %) unter Cetrelimab allein. Die pathologische Gesamtansprechrate (pOR), definiert als ≤ pT1N0, betrug 60 % (95 %-KI: 46–74 %) in der Kombinationsgruppe gegenüber 36 % (95 %-KI: 19–55%) in der Monotherapiegruppe. Besonders in der cT2-Subgruppe zeigte sich ein Vorteil: Die pCR-Rate lag bei 48 % (95 %-KI: 32–64 %) unter TAR-200 plus Cetrelimab. Bezüglich der Sicherheit traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs) bei 72 % der Patienten in der Kombinationsgruppe und bei 44 % der Patienten in der Monotherapiegruppe auf. Die meisten TRAEs waren von Grad 1–2. Therapieabbrüche aufgrund von TRAEs wurden bei 9 % der Patienten unter TAR-200 plus Cetrelimab und bei 8 % unter Cetrelimab allein beobachtet. Fazit: Die Kombination aus TAR-200 und Cetrelimab als neoadjuvante Therapie zeigt vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der pathologischen Komplettremissionsrate und des Sicherheitsprofils bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen. (Abstract LBA84)

[HIGHLIGHT] NIAGARA Studie

Bei der Behandlung des muskelinvasiven Blasenkarzinoms treten trotz Anwendung einer neoadjuvanten Therapie mit Cisplatin und Gemcitabin weiterhin Rezidive auf, die – je nach Quelle – etwa die Hälfte der Patienten betreffen. Die NIAGARA-Studie ist eine Phase-III-Studie, in die cisplatin-geeignete Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (cT2–T4aN0/1M0) eingeschlossen wurden. Verglichen wurde eine neoadjuvante Therapie mit Durvalumab (1500 mg i.v. alle 3 Wochen) in Kombination mit einer Chemotherapie (Cisplatin + Gemcitabin i.v. alle 3 Wochen, insgesamt 4 Zyklen), gefolgt von einer radikalen Zystektomie und anschließender adjuvanter Monotherapie mit Durvalumab (1500 mg i.v. alle 4 Wochen für 8 Zyklen), gegenüber der Standardtherapie bestehend aus neoadjuvanter Chemotherapie mit anschließender radikaler Zystektomie ohne adjuvante Therapie. Primäre Endpunkte der Studie waren das ereignisfreie Überleben (EFS) und die pathologisch komplette Ansprechrate (pCR). Das Gesamtüberleben (OS) wurde als sekundärer Endpunkt definiert. Insgesamt wurden 1063 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert. Nach 24 Monaten zeigte sich ein signifikant verbessertes EFS im Interventionsarm mit 67,8 % gegenüber 59,8 % unter der Standardtherapie (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95-%-Konfidenzintervall [CI] 0,56–0,82; p < 0,0001). Auch das OS nach 24 Monaten war im Interventionsarm mit 82,2 % gegenüber 75,2 % verbessert (HR 0,75; 95-%-CI 0,59–0,93; p = 0,0106). Die geplante Zystektomie wurde in beiden Gruppen mit hoher Rate abgeschlossen: bei 88 % der Patienten im Interventionsarm und bei 83 % im Standardarm. Grad-3/4 therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 69 % der Patienten unter Durvalumab plus Chemotherapie und bei 68 % unter alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie auf. Fazit: Insgesamt zeigte das perioperative Regime mit Durvalumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung von EFS und OS im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. (Abstract LBA5)

Prostatakarzinom

[HIGHLIGHT] ARANOTE Studie

Für Darolutamid besteht bereits eine Zulassung in der m0CRPC Situation (ARAMIS-Studie) und in Kombination als Tripple Therapie mit ADT + Docetaxel (ARASENS-Studie) beim mHSPC. Die ARANOTE Studie untersuchte die Wirksamkeit von Darolutamid (600mg 2x täglich per os) in Kombination mit ADT in der mHSPC Situation gegen ADT + Plazebo. Anzumerken ist, dass die Studie in Zentren/Ländern mit eingeschränktem oder nicht vorhandenem Zugang zu bereits zugelassenen Kombinationstherapien wie ADT + Enzalutamid oder ADT + Apalutamid durchgeführt werden musste. Als primärer Endpunkt war das radiografisch progressionsfreie Überleben festgelegt worden (rPFS). Das Gesamtüberleben (OS) gehörte zu den sekundären Endpunkten. Insgesamt wurden 669 Patienten eingeschlossen (Darolutamid N=446, Plazebo N=223). Der mediane PSA-Wert bei Studienbeginn betrug 21,3 ng/mL. 71 % der Patienten wiesen ein ‘high volume’ mHSPC auf. Darolutamid verbesserte signifikant rPFS im Vergleich zu Plazebo + ADT (HR 0,54; 95 % CI 0,41–0,71; P<0,0001). Der Vorteil war in allen Subgruppen, einschließlich Patienten mit ‘high’- und ‘low-volume’ Metastasierungsmuster nachweisbar. Die vorläufigen Ergebnisse waren hinsichtlich des Gesamtüberlebens (noch) nicht signifikant (HR 0,81; 95% CI, 0,59–1,12). Therapieassoziierte Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichsweise gering und in beiden Gruppen ähnlich. Bemerkenswert war, dass die Anzahl der Therapieabbrüche in der Gruppe der Patienten mit Darolutamid sogar niedriger war als bei der ADT-Monotherapie (6,1 % vs. 9,0 %). (NCT04736199)

PEACE-3 Studie

Abirateronacetat und Enzalutamid stellen etablierte Standardtherapien in der Erstlinienbehandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) dar. Radium-223-Dichlorid (Ra-223), ein α-Partikel-emittierendes Kalzium-Mimetikum, zeigte in der ALSYMPCA-Studie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit mCRPC und skelettalen Metastasen. Die Kombination von Abirateron mit Ra-223 wurde in der ERA-223-Studie untersucht, wobei kein Überlebensvorteil festgestellt wurde. Zudem war diese Kombination mit einer erhöhten Frakturrate assoziiert, insbesondere bei Patienten ohne begleitende Osteoprotektion. Die hier vorgestellte EORTC-GUCG 1333/PEACE-3-Studie ist eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Enzalutamid mit Ra-223 bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen mCRPC-Patienten mit ossären Metastasen untersucht. Nach den Ergebnissen der ERA-223-Studie wurde die Studienprotokoll von PEACE-3 angepasst, um die obligatorische Verwendung von knochenprotektiven Agenzien (z.B. Bisphosphonate oder Denosumab) sicherzustellen. Die Kombinationstherapie führte zu einer signifikanten Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,69 (p = 0,0009). Das mediane rPFS verlängerte sich von 16,4 Monaten in der Enzalutamid-Monotherapiegruppe auf 19,4 Monate in der Kombinationsgruppe. Zudem zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) mit einer HR von 0,69 (p = 0,0031), wobei das mediane OS von 35,0 Monaten auf 42,3 Monate anstieg. Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (Grad ≥ 3) war in der Kombinationsgruppe höher (28 %) im Vergleich zur Monotherapiegruppe (19 %). Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hypertonie, Fatigue, Frakturen, Anämie und Neutropenie. Die Einführung obligatorischer Osteoprotektion reduzierte die Inzidenz von Frakturen signifikant. Die Ergebnisse der PEACE-3-Studie unterstützen den Einsatz der Kombination aus Enzalutamid, Ra-223 und knochenprotektiven Agenzien als potenzielle Erstlinientherapie für mCRPC-Patienten mit ossären Metastasen, die zuvor keine Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren erhalten haben. Fraglich ist, wie viele Patienten, vor dem Hintergrund der aktuellen Empfehlungen zur Therapie des mHSPC, für diese Option infrage kommen. (Abstract LBA1)

Prof. Dr. med. Christoph von Klot

Nierenzellkarzinom

Langzeit-Follow-up der JAVELIN-Renal-101-Studie

Motzer et al. stellten das Langzeit-Follow-up der JAVELIN-Renal-101-Studie vor, in der die Kombination Avelumab + Axitinib versus Sunitinib in der Erstlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) untersucht wurde. Mittlerweile liegt ein Follow-up von > 68 Monaten vor. Erstmals wurden die Daten zum OS als sekundärer Endpunkt präsentiert. Es zeigte sich keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens mit Avelumab + Axitinib gegenüber Sunitinib (44,0 vs. 38,9 Monate; HR 0,88; 95 %-KI 0,749–1,036; p = 0,0669).
(Motzer et al. ASCO 2024, Abstract #4508)

Urothelkarzinom

CheckMate 901-Studie (Subgruppenanalyse)

Die Subgruppenanalyse der CheckMate 901-Studie beim metastasierten Urothelkarzinom für Patienten mit ausschließlich lymphogener Metastasierung zeigte einen ausgeprägteren Vorteil der Kombination Nivolumab + Gemcitabin/Cisplatin gegenüber Gemcitabin/Cisplatin allein in der Erstlinientherapie. Die objektive Ansprechrate in dieser Subgruppe betrug 82 % vs. 64 %, ohne signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben.
(Galsky et al. ASCO 2024, Abstract #4509)

Pembrolizumab + Enfortumab-Vedotin (EV-302)

Gupta et al. präsentierten die patientenberichteten Outcomes der EV-302-Studie. Verglichen wurde Pembrolizumab + Enfortumab-Vedotin versus Gemcitabin/Cisplatin (bzw. Carboplatin) in der Erstlinie bei fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Urothelkarzinom. Die zuvor bereits gezeigten Verbesserungen im Langzeitüberleben gingen nicht mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einher. Patienten mit initial höherem Schmerzempfinden berichteten sogar über eine Schmerzlinderung unter Pembrolizumab + Enfortumab-Vedotin.
(Gupta et al. ASCO 2024, Abstract #4502)

Prostatakarzinom

PRESTO-Studie

Die PRESTO-Studie ist eine randomisierte Phase-III-Studie bei PSA-Rezidiv nach kurativem lokaler Therapie und kurzer PSA-Verdopplungszeit (≤ 9 Monate). Verglichen wurden drei Therapiearme:\ 1. Alleinige antihormonelle Therapie mit LH-RH-Analogon
2. LH-RH-Analogon + Apalutamid
3. LH-RH-Analogon + Apalutamid + Abirateronacetat
Das biochemisch progressionsfreie Überleben war in Arm 2 und 3 der Monotherapie überlegen (25 bzw. 26 Monate vs. 20 Monate; p < 0,01). Die Lebensqualität unterschied sich über 52 Wochen nicht signifikant zwischen den Armen.
(Chen et al. ASCO 2024, Abstract #5006)

Lebensqualität unter antihormoneller Therapie in der EMBARK-Studie

Die EMBARK-Studie untersuchte Enzalutamid ± ADT bei Patienten mit steigendem PSA nach kurativer lokaler Therapie und hohem Risiko (PSA-Verdopplungszeit ≤ 9 Monate). Enzalutamid + ADT war überlegen gegenüber ADT allein (HR [Metastasierung/Death] 0,42; 95 %-KI 0,30–0,61; p < 0,001). Auf dem ASCO 2024 wurde die Veränderung der Lebensqualität nach Therapiepause vorgestellt: Nach 37 Wochen Therapie-Stop (bei PSA ≤ 0,2 ng/ml) verbesserten sich antihormonelle Nebenwirkungen innerhalb von 6 Wochen, verschlechterten sich aber erneut nach ca. 3 Monaten. Die Re-Initiierung erfolgte bei PSA ≥ 5 ng/ml (ohne Prostatektomie) bzw. ≥ 2 ng/ml (mit Prostatektomie).
(Freedland et al. ASCO 2024, Abstract #5005)

CHAARTED2-Studie

Die CHAARTED2-Studie verglich Cabazitaxel + Abirateron versus Abirateron allein im metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Die Kombination verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Monotherapie (14,9 vs. 9,9 Monate; HR 0,73; p = 0,049).
(Kyriakopoulos et al. ASCO 2024, Abstract #LBA5000)

Prof. Dr. med. Christoph von Klot

 

Nierenzellkarzinom

 

CheckMate 9ER

Nach einer primären Analyse dieser Phase-III-Studie zum unbehandelten, fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom und einem mittleren Follow-up von 18,1 Monaten wurden auf dem diesjährigen ASCO GU nun die Daten nach einem Follow-up von 55,6 Monaten präsentiert. In der Studie erhielten 323 Patienten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich, während 328 Patienten Sutent 50 mg einmal täglich erhielten (4 Wochen eines 6-Wochen-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), das objektive Ansprechen (ORR) und die Sicherheit. Das mittlere PFS betrug in den jeweiligen Armen 16,4 vs. 8,4 Monate (Hazard-Ratio 0,58, 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,49–0,70), und das mittlere OS betrug 46,5 vs. 36,0 Monate (HR 0,77, 95%-KI 0,63–0,95). Die ORR betrug 55,7 % (95%-KI 50,1–61,2) vs. 27,7 % (95%-KI 23,0–32,9). Insgesamt erreichten 13,6 % vs. 4,6 % der Patienten eine komplette Remission. Die mittlere Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 22,0 (95%-KI 18,0–25,2) vs. 15,2 (95%-KI 10,9–19,3) Monate. Mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 55,6 Monaten zeigt die Kombination aus Nivolumab und Cabozantinib weiterhin langfristige Wirksamkeitsvorteile gegenüber Sutent. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

 

KEYNOTE-564

Die KEYNOTE-564 Phase-III-Studie hat bereits eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) durch die adjuvante Gabe von Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo nach Nephrektomie bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (sarkomatoide Anteile waren erlaubt) und erhöhtem Rezidivrisiko gezeigt. In dieser Studie wurden 994 Patienten im Verhältnis von 1:1 (Pembrolizumab (n=496) zu Placebo (n=498)) randomisiert. Pembrolizumab wurde hierbei für 1 Jahr in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen für verabreicht. Die Ergebnisse der fortgesetzten Analyse nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von inzwischen 57,2 Monaten (47,9−74,5 Monate) wurden jetzt veröffentlicht.

Der DFS-Vorteil mit Pembrolizumab gegenüber Placebo war in der aktuellen Analyse konsistent mit früheren Zwischenanalysen (HR 0,72; 95%CI 0,59−0,87). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. In dieser Studie wurden 994 Patienten im Verhältnis von 1:1 (Pembrolizumab (n=496) zu Placebo (n=498)) randomisiert. In dieser Studie wurden 994 Patienten im Verhältnis von 1:1 (Pembrolizumab (n=496) zu Placebo (n=498)) randomisiert. Erstmals konnte nun für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) eine statistisch signifikante Verbesserung durch die Gabe von Pembrolizumab gezeigt werden (HR 0,62, 95%CI 0,44−0,87; p=0,0024). Insgesamt wurden 55 OS-Ereignisse im Pembrolizumab-Arm und 86 im Placebo-Arm beobachtet. Das geschätzte OS nach 48 Monaten betrug 91,2% mit Pembrolizumab und 86,0% im Placeboarm. Der OS-Vorteil wurde für mehrere bedeutsame Subgruppen gezeigt:

• M0-Erkrankung (HR 0,63, 95%CI 0,44−0,90),
• M1 NED (HR 0,51, 95%CI 0,15−1,75),
• CPS (combined positive score) <1 (HR 0,65, 95%CI 0,31−1,38),
• CPS ≥1 (HR 0,62, 95%CI 0,42−0,91),
• Vorhandensein von sarkomatoiden Anteilen (HR 0,69, 95%CI 0,28−1,70),
• Abwesenheit von sarkomatoiden Anteilen (HR 0,57, 95%CI 0,39−0,84)

Somit zeigt die KEYNOTE-564 als erste Phase-III-Studie eine klinisch bedeutsame Verbesserung des OS gegenüber Placebo in der Adjuvanz bei Patienten mit RCC und erhöhtem Rezidivrisiko nach Operation. Die Ergebnisse bestätigen die adjuvante Gabe von Pembrolizumab als Standardtherapie.

 

Urothelzellkarzinom

 

Subgruppenanalyse der EV-302/KEYNOTE-A39 Studie

Die EV-302/KEYNOTE-A39-Studie (Höhepunkt unserer Zusammenfassung des ESMO 2023) hatte bahnbrechende Ansprech- und Überlebensdaten in der Erstlinienbehandlung des metastasierten Urothelzellkarzinoms gezeigt. Diese Ergebnisse waren mit einer Kombinationstherapie aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin und dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab erzielt worden. Der Vorteil zeigte sich sowohl beim progressionsfreien Überleben (PFS) mit 12,5 Monaten gegenüber 6,3 Monaten (Hazard Ratio 0,45, 95% CI: 0,38 - 0,54; p<0,00001) als auch beim Gesamtüberleben (OS) mit 31,5 Monaten gegenüber 16,1 Monaten (Hazard Ratio 0,47, 95% CI: 0,38-0,58; p<0,00001). Das Risiko zu versterben wurde mit der neuen Kombination im Vergleich zur Standardtherapie um 53% gesenkt. Die Ansprechrate lag insgesamt bei 68% (95% CI: 63,1-72,1, p<0,00001) und war somit deutlich höher als im Vergleichsarm mit Chemotherapie, wo sie bei 44% lag (95% CI: 39,7%-49,2%). Auf dem diesjährigen ASCO-GU wurde eine Analyse der Subgruppen durchgeführt. Hierbei zeigte sich für Subgruppen: Alter, Performance-Status, Geschlecht, Tumorlokalisation (oberer Harntrakt vs.  Harnblase), PD-L1-Status, Cisplatinfähigkeit, u.a.) eine deutliche Überlegenheit der neuen Kombination im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit Gemcitabin/Cisplatin. Der Vorteil hinsichtlich Ansprechrate und Gesamtüberleben war in den genannten Subgruppen gleichermaßen nachweisbar. Die Ergebnisse unterstützen weiterhin deutlich die Verwendung der neuen Kombinationstherapie beim metastasierten Urothelzellkarzinom.

 

NURE-Combo Studie

Die Phase-II-Studie NURE-Combo untersuchte die neoadjuvante Gabe von Nab-Paclitaxel + Nivolumab gefolgt von einer radikalen Zystektomie und einer adjuvanten Gabe von Nivolumab. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die für eine Cisplatin-Behandlung ungeeignet waren, wobei auch Patienten eingeschlossen werden konnten, die die Chemotherapie ablehnten. Die Studie ist insgesamt interessant, da für dieses Patientenkollektiv zum aktuellen Zeitpunkt keine neoadjuvante Option vor Zystektomie verfügbar ist. Insgesamt wurden lediglich 31 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten 4 Zyklen Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen + Paclitaxel 125 mg/m2 an Tag 1 und 8 alle 3 Wochen, gefolgt von der Zystektomie und anschließend 13 Gaben Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen adjuvant. Als primärer Endpunkt war die pathologische komplette Ansprechrate definiert. Als sekundäre Endpunkte waren das pathologische Ansprechen, die Verträglichkeit sowie das event-free survival (EFS) definiert. Zum Zeitpunkt des Endes der Datenerfassung hatten von den eingeschlossenen 31 Patienten 29 ein pathologisches Ansprechen. Insgesamt zeigten 11 Patienten (38%) ein komplettes Ansprechen (≤ypT0N0) und 21 (72%) eine Reduktion des Tumorstadiums (≤ypT1N0). Unter der neoadjuvanten Behandlung kam es zu keinem Progress der Tumorerkrankung. Nach einem medianen Follow-up von 10,6 Monaten (IQR: 8-16) zeigte ein Patient eine Progression. Das 12-Monats-EFS betrug 96,4% (95%CI: 89,9-100). Insgesamt könnte die oben genannte kombinierte neoadjuvante und adjuvante Therapie eine bedeutende neue klinische Option, insbesondere für platin-ungeeignete Patienten, darstellen.

 

AMBASSADOR

In dieser Phase-III-Studie wurden Patienten mit muskelinvasivem Urothelzellkarzinom (MIBC) eingeschlossen und erhielten nach Zystektomie in einem Verhältnis von 1:1 entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen adjuvant oder keine adjuvante Therapie. Die Patienten wurden nach PD-L1-Status, Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie und dem pathologischen Stadium stratifiziert. Insgesamt wurden 702 Patienten randomisiert. Die Rekrutierung wurde nach der FDA-Zulassung für Nivolumab in gleicher Indikation vorzeitig abgebrochen. Es wurden allerdings 96% der kalkulierten Fallzahl erreicht. Beim krankheitsfreien Überleben (DFS) zeigte sich für den Pembrolizumab-Arm ein Vorteil von 15 Monaten (29 vs. 14 Monate, HR 0,69, 95% CI 0,55 - 0,87, p=0,001). Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben (OS, 50,9 vs. 55,8 Monate, HR 0,98, 95% CI 0,76 - 1,26, p=0,884). Bemerkenswert ist hier, dass im Gegensatz zur bereits zugelassenen neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab (CheckMate-274) keine statistisch signifikante Abhängigkeit von der PD-L1-Expression nachgewiesen werden konnte. Grad-3+-unerwünschte Ereignisse traten bei 48,4% bzw. 31,8% der Patienten unter Pembrolizumab bzw. Observation auf.

 

 

Prostatakarzinom

 

Contact-02

In dieser Phase-III-Studie wurde die Kombinationstherapie aus Cabozantinib (einem Tyrosinkinase-Inhibitor) und Atezolizumab (einem PD-L1-Inhibitor) mit einer neuen antihormonellen Therapie (NHT) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die während einer laufenden NHT-Therapie eine Progression zeigten, verglichen. Die Patienten mussten außerhalb des Beckens metastasiert sein. Eine vorherige Docetaxel-Therapie im hormonsensitiven Status war erlaubt. Die Kombination Cabozantinib/Atezolizumab verbesserte signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) und erfüllte damit einen der beiden primären Endpunkte der Studie (medianes PFS: 6,3 vs. 4,2 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,65, 95%-Konfidenzintervall (CI) 0,50–0,84; p = 0,0007). Insgesamt traten bei der Kombinationstherapie mehr Toxizitäten auf als bei der alleinigen NHT (Grad 3–4: 33 % vs. 8 %). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind zum aktuellen Stand für eine abschließende Einschätzung nicht ausreichend. Kritisch anzumerken ist der vergleichsweise schwache Komparatorarm, der in einem Wechsel der NHT bestand und damit eine bekanntermaßen schwache Option in dieser Konstellation darstellt.

PD Dr. med. Christoph-A. J. von Klot

Vom 20.-24.10.2023 fand in Madrid der jährliche Kongress der European Society for Medical Oncology statt. Die relevanten Highlights des Kongresses sind im Folgenden zusammengefasst.

 

Nierenzellkarzinom

 

LITESPARK-005 Phase III Studie

Untersucht wurde Belzutifan versus Everolimus für Patienten mit vorbehandeltem Nierenzellkarzinom. Die Patienten in dieser Studie erhielten bis zu 3 Vor-Therapien, inklusive PDL1- und TKI-Therapielinien. Insgesamt wurden 374 Patienten mit Belzutifan und 372 mit Everolimus behandelt. Die Ansprechrate (ORR) für Belzutifan und Everolimus lagen bei 22,7 vs. 3,5%. Das Progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 22,5% vs. 9% (Hazard Ratio: 0,74; 95% CI: 0,63 - 0,88). Bezüglich des Überlebens (OS) betrug dies nach 18 Monaten Beobachtungszeitrum für Belzutifan 55,2% und für Everolimus 50,6%. Dieser Unterschied war, zumindest bis zu diesem Zeitpunkt, nicht signifikant. Grade ≥3 Nebenwirkungen waren vergleichbar und traten in beiden Armen in knapp 2/3 der Patienten auf.

LITESPARK-003 Phase II Studie

Die Studie untersucht Belzutifan (120mg) in Kombination mit Cabozantinib (60mg) in der Erstliniensituation bei Patienten mit metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC). Die Ansprechrate (ORR), welche hier als primärer Endpunkt diente, betrug 70%. Patienten mit einem niedrigen Risiko (nach IMDC-Kriterien) erreichten sogar eine Ansprechrate von 79% (versus 59% für Patienten mit hohem Risiko nach IMDC). Insgesamt war die Kohorte mit 50 Patienten vergleichsweise klein. In einer zweiten Kohorte mit wurden 52 vorbehandelte Patienten mit der o.g. Kombination behandelt. Die Ansprechrate war in dieser Gruppe mit 31% deutlich geringer und ein Unterschied mit Blick auf die Risikoeinteilung nach IMDC konnte nicht beobachtet werden. Die häufigsten Adverse Events (AEs) waren Fatique, Anämie und Diarrhö.

 

Urothelzellkarzinom

 

[HIGHLIGHT] Ergebnisse der EV-302/KEYNOTE-A39 Studie

In der EV-302/KEYNOTE-A39 wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelzellkarzinom mit entweder Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab oder der Standardtherapie Gemcitabin/Cisplatin behandelt. Hierbei ergab sich zum ersten Mal in der Erstliniensituation ein klarer Vorteil für die neue Kombination gegenüber dem etablierten Standard der platin-basierten Chemotherapie. Der Vorteil zeigte sich sowohl für das progressionsfreie Überleben (PFS) mit 12,5 Monaten vs. 6,3 Monate (Hazard Ratio 0,45, 95% CI: 0,38 - 0,54; p<0,00001), als auch für das Gesamtüberleben (OS) mit 31,5 Monaten versus 16,1 Monaten (Hazard Ratio 0,47, 95%CI: 0,38-0,58; p<0.00001). Das Risiko zu versterben wurde mit der neuen Kombination somit, im Vergleich mit der Standardtherapie, um 53% gesenkt. Die Ansprechrate lag insgesamt bei 68% (95% CI: 63,1-72,1, P<0.00001) und somit deutlich höher als im Vergleichsarm der Chemotherapie mit 44% (95%CI: 39,7%-49,2%). Bemerkenswert war die Überlegenheit von EV/Pembrolizumab über alle Subgruppen hinweg. Hierzu gehörten insbesondere auch der PDL-Status sowie die Lokalisation: Harnblase versus oberer Harntrakt. Höhergradige Nebenwirkungen der neuen Therapiekombination umfassen makulo-papulöse Hautausschläge, Hyperglykämie, Neutropenie, Anämie, Diarrhoe und eine sensorische Neuropathie. Die Ergebnisse werden am allerehesten zu einem neuen Therapiestandard in der Erstlinie für das metastasierte Urothelkarzinom führen und werfen Fragen nach der Sequenz der Folgetherapien und der Therapiekosten auf.

SunRISe-1 Phase IIb Studie

TAR-200 ist ein Verabreichungssystem für Arzneimittel zur intravesikalen Medikamentenfreisetzung. Die Studie inkludierte Hochrisikopatienten, die im Vorfeld nicht auf eine Instillationstherapie mit BCG angesprochen hatten. Für diese Patienten besteht, ohne weiterführende Therapie, ein hohes Risiko für eine Progression der Erkrankung. Im Rahmen der SunRISEe-1 Studie wurde über TAR-200 die kontinuierliche Freisetzung von Gemcitabin innerhalb der Harnblase angestrebt. Auf dem diesjährigen ESMO 2023 in Madrid wurden die Ergebnisse der Kohorte 2 dieser Studie vorgestellt. Hierbei zeigte sich für die 30 inkludierten Patienten eine Ansprechrate von 77% beobachtet werden. Die mediane Zeit des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Vorstellung der Daten nicht erreicht. Häufigste therapieassoziierte Nebenwirkungen waren (ähnlich denen bei einer BCG-Therapie) Pollakisurie, Dysurie und Harndrang (Urge). Die Therapie musste allerdings nur bei 4% der Patienten nebenwirkungsbedingt abgebrochen werden. Insgesamt sind die Ergebnisse vielversprechend und stellen möglicherweise eine Therapieoption für Patienten dar, die eine Zystektomie bei Versagen der BCG-Behandlung ablehnen oder diese nicht erhalten können.

THOR-2 Studie

Die THOR-2 (Kohorte 1) Studie untersuchte den Effekt einer oralen Therapie mit Erdafitinib (6mg) für Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom, die nach vorausgegangener BCG-Instillationstherapie ein Rezidiv im Sinne eines Karzinoms im mit hohem Risiko (pTa high grade/ pT1) und eine FGFR-Alteration aufwiesen. Komparator zu Erdafitinib war in dieser Studie eine intravesikale Instillation mit Gemcitabin oder Mitomycin C. Das mediane Follow-up betrug 13,4 Monate, Insgesamt erhielten 49 und 24 Patienten Erdafitinib bzw. den Komparator. Für Patienten mit Gemcitabin oder Mitomycin C Instillation betrug das rezidivfreie Überleben 11,6 Monate. Für Erdafitinib wurde das rezidivfreie Überleben während des bisherigen Beobachtungsrahmens noch nicht erreicht. Die errechnete Risikoreduktion betrug 72% (Hazard Ratio 0,28, 95%CI 0,10 - 0.60). Höhergradige Nebenwirkungen waren im Erdafitinib-Arm mit 31% vs. 4% deutlich häufiger vertreten. Insgesamt wurde die Studie bei schlechter Rekrutierung vorzeitig eingestellt. Die bisherigen Ergebnisse weisen allerdings auf einen positiven Effekt hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens für Patienten mit FGFR-Alteration hin. Die Studie ist insofern interessant, da für die untersuchte Patientengruppe, nach Versagen einer BCG-Instillation häufig als einzige Option nur die radikale Zystektomie verbleibt. Nachteilig ist sicherlich die vergleichsweise hohe Toxizität in diesem Setting sowie die im Vorfeld nötige Testung auf FGFR-Alterationen zu nennen.

THOR Phase III Studie (Kohorte 2)

Gezeigt wurden Daten von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Urothelzellkarzinom die entweder Erdafitinib (pan-FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, 8mg täglich (ggf. Steigerung auf 9mg)) oder Pembrolizumab (PD1-Rezeptorinhibitor, 200mg alle 3 Wochen) erhalten hatten. Die Patienten mussten eine Alteration im Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFRalt) aufweisen und durften im Vorfeld keinen Checkpoint-Inhibitor erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Der primäre Endpunkt war hier das Gesamtüberleben (OS). Als sekundäre Endpunkte wurden progressionsfreies Überleben (PFS), die Ansprechrate (ORR) und die Verträglichkeit festgelegt. Bezüglich des medianen Gesamtüberlebens (OS) konnte für Erdafitinib kein signifikanter Vorteil gezeigt werden (10,9 vs. 11,1 Monate, Hazard Ratio von 1,18, 95%CI 0,90 - 1,50; p=0,19). Die Ansprechrate (ORR, 40,0% vs. 21,6%; p<0,001) und auch die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) waren unter Erdafitinib länger. Allerdings war die Dauer des Ansprechens unter Pembrolizumab mit 14,4 vs. 4,3 Monaten deutlich höher, was das numerisch schlechtere Abschneiden beim Gesamtüberleben für Erdafitinib erklären könnte. Höhergradige behandlungsassoziierte Nebenwirkungen (Grad 3 - 4) traten bei Erdafitinib in 43,4% und unter Pembrolizumab in 13,3% der Fälle auf. Auf die Behandlung zurückzuführende Todesfälle gab es unter Erdafitinib keine und unter Pembrolizumab bei 3 Patienten (3%). Bemerkenswert und vergleichsweise häufig trat eine zentrale seröse Retinopathie bei Patienten unter Erdafitinib mit 22,5% auf.

 

Prostatakarzinom

 

PSMAfore

Untersucht wurden Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) mit einem Progress unter einer Androgen-Rezeptor-gerichteten Therapie (ARTA) die bisher noch keine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten mussten hierbei in der PSMA-Bildgebung einen oder mehrere positive Befunde aufweisen, durften keine tumorsuspekten, PSMA-negativen Befunde haben und durften keine Kandidaten für eine Therapie mit einem PARP-Inhibitor sein. Ein Crossover in Richtung Ligandentherapie-Arm war nach Versagen der Therapie unter neuer antiandrogener Therapie (Enzalutamid oder Abirateronacetat + Prednisolon) möglich. In der vorgelagerten VISION Studie hatte 177Lu-PSMA-617 bereits Wirksamkeit bei Patienten nach Antiandrogener Therapie der neuen Generation und Taxan-basierter Chemotherapie zeigen können. Im Rahmen der PSMAfore Studie erhielten die Patienten insgesamt 6 Zyklen 177Lu-PSMA-617. Als Vergleichsarm diente ein Wechsel der antiandrogenen Therapie. Primärer Endpunkt der Studie war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS). Insgesamt wurden 486 Patienten eingeschlossen. Im Vergleich der Radioligandentherapie mit dem Antiandrogen zeigte sich ein deutlicher Vorteil hinsichtlich des rPFS für das 177Lu-PSMA-617 mit 12,02 versus 5,59 Monaten, Hazard Ratio 0,43, 95%CI 0,33-0,54) Auch die objektive Ansprechrate (ORR) war für 177Lu-PSMA-617 mit 50,7% versus 14,9% deutlich höher. Die mediane Dauer des Ansprechens war mit 13,63 Monaten (95%CI 11,56 – NE) für 177Lu-PSMA-617 versus 10,05 Monaten (95%CI 4,63 – NE) ebenso höher. Unter 177Lu-PSMA-617 wurde ein komplettes Ansprechen bei ca. jedem 5. (21,1%) Patienten erreicht, deutlich weniger als die nur 2,7% im Vergleichsarm. In der intention to treat-Analyse war das Gesamtüberleben (OS) in beiden Armen vergleichbar (19, vs. 19, Hazard Ratio 1,16, 95%CI 0,83-1,64). Die Inzidenz von ≥3 Nebenwirkungen betrug im Arm der Radioligandentherapie 33,9% und 43,1% im Vergleichsarm. Als häufigste Nebenwirkungen der Radioligandentherapie waren Mundtrockenheit und Anämie zu nennen. Insgesamt bestätigt die Studie die gute Wirksamkeit von 177Lu-PSMA-617 im Vergleich mit einer Umstellung der antihormonellen Therapie. Zwar liegt aktuell kein signifikanter Vorteil in Bezug auf einen OS-Vorteil vor, allerdings ist die Interpretation der Daten vor dem Hintergrund einer Crossover Rate von über 84% in dieser Studie herausfordernd.

ENZA-p (ANZUP 1901)

Hierbei handelt es sich um eine Phase-2-Studie zur gleichzeitigen Gabe von Enzalutamid und 177Lu-PSMA-617, also einem Antiandrogen der nächsten Generation (NHT) und einer nuklearmedizinischen Therapie mit einem Radioliganden. Für beide Substanzen konnte bereits in der Vergangenheit eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gezeigt werden. Behandelt wurden Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) in der ersten Linie. D.h. es wurden Patienten eingeschlossen die zuvor weider eine Chemotherapie, noch einen Androgenrezeptor-Pathway-Inhibitoren erhalten hatten (eine vorherige Anwendung von Abirateron und/oder Docetaxel im hormonsensitiven Stadium war erlaubt). Darüber hinaus mussten bei den Patienten mindestens zwei Risikofaktoren vorliegen (Erhöhung der Laktatdehydrogenase oder alkalischen Phosphatase, Albumin <35 g/L, de novo Metastasierung bei Erstdiagnose, <3 Jahre seit Primärdiagnose, >5 Knochenmetastasen, Viszerale Metastasen, PSA Verdopplungszeit <84 Tagen, Vorausgegangene Therapie mit Abirateronacetat). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enzalutamid (160mg pro Tag) oder Enzalutamid kombiniert mit 177Lu-PSMA-617. Insgesamt wurden 162 Patienten mit den o.g. Kriterien eingeschlossen. Als primärer Endpunkt wurde das PSA-progressionsfreie Überleben definiert (PSA-PFS). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten, konnte für die Kombinationstherapie ein signifikant längeres PSA-PFS im Vergleich mit der Monotherapie mit Enzalutamid gezeigt werden (13 vs. 7,8 Monate, Hazard Ratio 0,43, 95%CI 0,29-0,63; p<0,001). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren bei Enzalutamid und der Kombinationstherapie mit 35% vs. 33% vergleichbar. Die Studie zeigt eine Verbesserung des PSA-progressionsfreien Überlebens der Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen Therapie mit Enzalutamid.

MAGNITUDE Studie

Gezeigten wurden die abschließenden Ergebnisse der MAGNITUDE Studie. In dieser Phase III Studie wurde die Kombination aus Niraparib und Abirateron + Prednison vs. Placebo und Abirateron + Prednisolon für Patienten mit homologer Rekombination Defizienz (HRR) untersucht. Voraussetzung war das Vorliegen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC). Insgesamt wurden 423 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hiervon erhielten 212 Patienten die Kombinationstherapie und 211 Patienten lediglich Abirateronacetat + Prednisolon. Schlussendlich fokussierte sich die Analyse auf die BRCA positiven Patienten (n=225). In dieser Subgruppe hatten n=113 Patienten die Kombinationstherapie erhalten und n=112 Patienten Abirateronacetat + Prednisolon. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35,9 Monate. Beim Gesamtüberleben (OS) zeigte sich ein Vorteil für die Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie (30,4 vs. 28,6 Monate, Hazard Ratio 0,788, 95%CI 0,55-1.120; p=0,1828). Eine im Vorfeld festgelegte multivariable Analyse unter Berücksichtigung der Ausgangsungleichgewichte zwischen den Patientengruppen bestätigte den Überlebensvorteil für die Kombinationstherapie deutlicher (Hazard Ratio 0,663, 95%CI 0,464-0,947). Auch die Zeit bis zum symptomatischen Progress und die Zeit bis zu einer zytotoxischen Folgetherapie waren unter der Kombinationstherapie günstiger. Die Transfusionsrate im Niraparib-Arm betrug 27,3%. Die gezeigten Ergebnisse unterstützen den Einsatz einer Kombinationstherapie aus Niraparib und Abirateronacetat + Prednisolon in der Erstlinienbehandlung für Patienten mit positivem BRCA-Status und mCRPC.

KEYNOTE-641

Diese Phase III Studie richtete sich an Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) die bereits mit einer antihormonellen Therapie der nächsten Generation (NHT) behandelt worden waren. Viele dieser Patienten erhalten hier nach Progress unter NHT zunächst eine Docetaxel-basierte Chemotherapie. In dieser Studie wurde für chemonaive Patienten die Kombination von Pembrolizumab einem PD1-Inhibitor mit dem Antiandrogen Enzalutamid versus Placebo + Enzalutamid untersucht. Insgesamt wurden 1.244 Patienten eingeschlossen. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben (OS) und das radiographische Progressionsfreie Überleben (rPFS) definiert. Die Studie wurde nach der ersten Interimsanalyse, bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis vorzeitig gestoppt. Für das rPFS ergaben sich für die Kombinationstherapie im Median 10,4 Monate versus 9,0 Monate (Hazard Ratio 0,98, 95%CI 0.84−1.14) und für das OS 24,7 Monate versus 27,3 Monate (Hazard Ratio 1.04, 95%CI 0,88−1,22) Darüber hinaus, waren die Therapie-assoziierten Nebenwirkungen unter Hinzunahme von Pembrolizumab höher als im Vergleichsarm. Die auf früheren Untersuchungen basierende Hoffnugen auf einen synergistischen Effekt der o.g. Kombination erfüllten sich hier somit nicht. Diese negative Studie ordnet sich ein in eine Reihe negativer Studienergebnisse zur Immuntherapie beim metastasierten Karzinom der Prostata.

RADICALS-RT

Ergebnisse aus der RADICALS-RT Studie zusammen Resultaten aus der GETUG-AFU 17 und der RAVES Studien haben bereits den Stellenwert einer adjuvanten Strahlentherapie, im Vergleich zur salvage Radiotherapie nach Prostatektomie relativiert.
Gezeigt wurden nun die finalen Ergebnisse zur RADICALS-RT Studie. In der RADICALS-RT-Studie wurde die adjuvante Strahlentherapie (aRT) mit einer Strategie der Surveillance mit ggf. nachgelagerter Salvage-Radiotherapie (sRT) bei PSA-Versagen verglichen. Hierfür wurden Patienten mit einem postoperativen PSA-Wert ≤0,2ng/ml und ≥1 Risikofaktor (Gleason 7-10, pT3/4, positiver R-Status oder initialer PSA-Wert ≥10ng/ml) ausgewählt. Insgesamt wurden 1.396 Patienten randomisiert. 697 Patienten erhielten eine aRT und 699 eine Surveillance und ggf. salvage Strahlentherapie. Das mediane Follow-up betrug 8 Jahre. Der PSA-Wert zu Beginn sRT lag im Median bei 0,2ng/ml. Die Abwesenheit von Fernmetastasen nach 10 Jahren lag bei der aRT bei 92,7% und bei 89,6% für die sRT (Hazard Ratio 0,68, 95%CI 0,43-1,07; p=0.095). Auch der Einsatz einer Hormondeprivation differierte nicht signifikant zw. den beiden Armen. Das Gesamtüberleben (OS) für aRT und sRT nach 10 Jahren lag bei 87,6 % vs. 87,4 % (Hazard Ratio 0,98, 95%CI 0,67-1,44; p=0,92). Bestrahlungsassoziierte Nebenwirkungen waren in der Gruppe der aRT signifikant häufiger (p<0,001). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, bei deutlich höherem Risiko für harn- und enddarmassoziierte Nebenwirkungen, keinen nennenswerten Nutzen für eine aRT im Vergleich zur Surveillance mit ggf. anschließender sRT an.