Arbeitsgruppe Prof. Dr. med. Michael Ott /  PD Dr. Asha Balakrishnan, Ph.D.

    
Die Leber steht in unserer Forschungsgruppe im Mittelpunkt der Arbeit. Mit zell- und gentherapeutischen Methoden entwickeln wir moderne Therapieverfahren für Erkrankungen, die heute noch unzureichend behandelt werden können. Hier möchten wir Ihnen gerne einen Einblick in die aktuellen wissenschaftlichen Themen unserer Arbeitsgruppe geben. Unser Labor finden sie im Hans-Borst-Zentrum (J11) auf dem Campus der Medizinschen Hochschule Hannover.

Die Leber als zentrales Stoffwechselorgan des Körpers stellt eine große Zahl von Proteinen her, die als Enzyme, Transportproteine oder Botenstoffe in den Organzellen agieren oder in das Blut abgegeben werden. Bei der Vielzahl an Stoffwechselwegen in der Leber ist es nicht verwunderlich, dass in der DNA, die diese Proteine kodieren, immer wieder Fehler (Mutationen) auftreten können, die wiederum zu schwer zu behandelnden Erkrankungen führen. Viele dieser Erkrankungen können durch eine Transplantation der Leber behandelt werden, die insbesondere bei Kindern mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen eine erfolgreiche Therapieoption ist. Als eine weniger belastende therapeutische Alternative haben wir die Therapie mit gesunden Zellen erforscht und klinisch erprobt. Leberzellen (Hepatozyten) werden im Labor aufbereitet und in die Pfortader von erkrankten PatientInnen infundiert. Einige dieser Hepatozyten integrieren in die Empfängerleber und können den defekten Stoffwechselweg kompensieren. Ein noch präziserer Ansatz ist die direkte Übertragung oder die Reparatur des von einer Mutation betroffenen Gens. Zahlreiche klinische Studien erforschen derzeit die Übertragung von „gesunden“ Genen mit viralen Vektoren, die von den Zellen aufgenommen werden und das defekte oder fehlende Protein produzieren. Auch unsere Arbeitsgruppe arbeitet in einer europaweiten Initiative zur Behandlung einer genetischen Störung des Bilirubinstoffwechsels, des Crigler-Najjar-Syndroms.

In unseren aktuellen Forschungsarbeiten fokussieren wir auf gentherapeutische Konzepte der 3. Generation, die auf eine Reparatur von Genen abzielt. Seit einigen Jahren steht dafür mit dem CRISPR-Cas System ein molekulares Werkzeug zur Verfügung. Das CAS-Enzym zusammen mit sogenannten guideRNAs schneidet die DNA an spezifischen Stellen im Genom der Zielzelle, die anschließend durch homologe Rekombination mit einer „gesunden“ DNA – Sequenz repariert werden kann. Eine kürzlich publizierte Arbeit konnte durch eine Injektion von Adeno-assoziierten (AAV) Viren als Vehikel für CRISPR-Cas9  die Korrektur der seltenen Stoffwechselerkrankung Tyrosinämie im Versuchtier nachgewiesen werden. Von dem Cas-Enzym wurden zudem verschiedene Varianten mit neuen Eigenschaften hergestellt, die in unserem Labor im Hinblick auf weitere therapeutische Ansätze erforscht werden.

In enger Kooperation mit der Forschungsgruppe Prof. Dr. rer. nat. AD Sharma forschen wir an neuen therapeutischen Verfahren für die vernarbte Leber. Der als Fibrose oder Zirrhose bezeichnete Zustand der Leber, der durch chronische verlaufende Viruserkrankungen, die nicht alkoholische Verfettung der Leber mit Entzündung (NASH), chronische Intoxikation, zum Beispiel von Alkohol, oder Autoimmunerkrankungen verursacht werden kann, ist heute kaum behandelbar und führt bei Fortschreiten zu einem metabolischen Versagen der Leber. Wir konnten erstmals im Mausmodell zeigen, dass eine Umwandlung von aktivierten hepatischen Sternzellen, die hauptsächlich für die Vernarbung verantwortlich sind, in Hepatozyten eine Verminderung der Fibrose nachweisbar war.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung liegt im Bereich Leberkrebs. Viele Lebererkrankungen, darunter auch Lebererkrankungen mit fortgeschrittener Leberfibrose und anschließender Zirrhose, können schließlich zu Leberkrebs führen. Leberkrebs ist derzeit weltweit die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle und stellt eine große globale gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) macht 85 % bis 90 % aller primären Leberkrebserkrankungen aus. Obwohl es in letzter Zeit Durchbrüche bei der Behandlung von HCC gegeben hat, werden weiterhin dringend neue und wirksamere Therapien benötigt. PD Dr. Asha Balakrishnan, Ph.D., und ihre Gruppe verwenden interdisziplinäre Ansätze, um die molekularen Komplexitäten der Entstehung, des Fortschreitens und des Rückgangs von Leberkrebs zu verstehen. Sie untersuchen, wie kleine nicht-kodierende RNAs wie microRNAs Gene und den Krebsstoffwechsel während der Entwicklung von Lebertumoren beeinflussen. Sie erforschen neue therapeutische Konzepte in verschiedenen in vitro-, Organoid- und Kleintiermodellsystemen, um wirksame therapeutische Ziele für diese weitgehend unheilbare Krebsart zu identifizieren.
   

Forschungsgebiete

• Entwicklung neuer Therapien auf der Basis von CRISPR-Technologien für angeborene Stoffwechselerkrankungen
• Klinische Entwicklung von Leberzelltherapien
• Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Behandlung der Leberzirrhose durch zelluläre Reprogrammierung und mRNA vermittelter Transkriptionsfaktorexpression.
• Entwicklung chimärer Lebern als Transplantationsorgane
• Interaktionen zwischen Signalwegen, Stoffwechselwegen und kleinen RNAs beim HCC zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien.