Gruppenleiter
- Prof. Dr. med. Thomas F. Schulz
Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Virologie, OE5230
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel: +49 511 532 4308
Sekretariat: +49 511 532 6736
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Email Schulz.Thomas@MH-Hannover.de
Prof. Dr. med. T. Schulz erwarb sein medizinisches Staatsexamen in Mainz (1979), arbeitete zunächst in der Inneren Medizin (1979 - 1981) und danach im Institut für Med. Mikrobiologie, Mainz (1981 - 1983) und im Institut für Hygiene, Innsbruck (1983 - 1988). Nach Habilitation 1986 ging er 1988 als EMBO Fellow an das Institute of Cancer Research in London, wo er 1988 - 1995 vor allem mit den humanen Retroviren HIV-1, -2 und HTLV-I, seit 1994 mit KSHV/HHV8, arbeitete. 1995 erhielt er eine Professur im Dept. Medical Microbiology der Universität Liverpool, wo er vor allem mit KSHV/HHV8 arbeitete. Seit 1.4. 2000 ist er Leiter des Instituts für Virologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Dr. Schulz ist Sprecher des Sonderforschungsbereichs 900 („Chronische Infektionen: Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle“) und des Exzellenzclusters 2155 RESIST („Resolving Infection Susceptibility“). Er ist Koordinator des Themenbereichs „Infektionen des immunkompromittierten Wirts“ (TTU IICH) des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF).
Mitglieder der Arbeitsgruppe
Stein, Saskia, Dr., Postdoktorandin
+49 511 532 6493 | Stein.Saskia@MH-Hannover.de
Wachs, Amelie Sophie, Dr., Postdoktorandin
+49 511 532 6493 | Schloesser.Amelie@MH-Hannover.de
Zischke, Jasmin, Dr. , Postdoktorandin
+49 511 532 4310 | Zischke.Jasmin@MH-Hannover.de
Tikla, Tanvi, Msc, Doktorandin
+49 511 532 8323 | Tikla.Tanvi@MH-Hannover.de
Schulze, Marie-Sophie, Doktorandin
+49 511 532 8323 | Schulze.Marie-Sophie@MH-Hannover.de
Schneider, Talia Samara, Msc, Doktorandin
+49 511 532 6493 | Schneider.Talia@MH-Hannover.de
Steinbrück, Lars, MTA
+49 511 532 4313 | Steinbrueck.Lars@MH-Hannover.de
Rückert, Jessica, MTA
+49 511 532 4324 | Rueckert.Jessica@MH-Hannover.de
Alumni of the Group
Azadegan, Azadeh, Dr. rer. nat
Jandhyala, Sunayana Shyam, Dr. rer. nat
Götting, Jasper, Dr. rer. nat.
Waldmann, Ja-Yun, Mag. rer.nat.
Freise, Anika, Dr. rer. nat.
Cramer, Johannes, Dr.
Kroglowski, Alessandra, MA
Naimo, Eleonora, PhD
Alamirew, Bizunesh, PhD
Alkharsah, Khaled, PhD
Bala, Kiran, PhD
Beauclair, Guillaume, PhD
Bosco, Rafaella, PhD
Brinkmann, Melanie, Dr. rer. nat.
Damas, Modester, PhD
Dedicoat, Martin, PhD
Dhingra, Akshay, PhD
Gellermann, Eva, Dr. rer. nat.
Gramolelli, Silvia, PhD
Gupta, Saumya, PhD
Haas, Darya, PhD
Hävemeier, Anika, Dr. rer. nat.
Hage, Elias, PhD
Hartmann, Silke, Dr. rer. nat.
Jäger, Wiebke, Dr. rer. nat.
Kati, Emrah, Dr. med.
Kati, Semrah, Dr. rer. nat.
Koch, Sandra, Dr. rer. nat.
Lotke, Rishikesh, PhD
Mariggiò, Giuseppe, PhD
Nivia, David, PhD
Ottinger, Matthias, Dr. rer. nat.
Pietrek, Marcel, Dr. rer. nat.
Richter, Ulrike, Dr. rer. nat.
Samarina, Naira, Dr. rer. nat.
Santag, Susan, Dr. rer. nat.
Singh, Vivek, PhD
Soltani, Samira, Dr. med.
Schmidt, Merle, Dr. med.
Wang, Linding, PhD
Weidner-Glunde, Magdalena, PhD
Yakushko, Yuri, PhD
Zhang, Guigen, PhD
AG Schulz Labor
Forschungsschwerpunkt
KSHV Arbeitsgruppe
Das Kaposi Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV), oder Humane Herpesvirus 8 (HHV8), ist die infektiöse Ursache des Kaposi Sarkoms (KS), eines aus Endothelzellen abgeleiteten vaskulären Tumors. KS findet sich häufig in AIDS Patienten und ist heute der häufigste Krebs bei Männern in den Ländern Afrikas südlich der Sahara. Daneben spielt dieser Tumor bei Transplantatpatienten aus Ländern eine Rolle, in denen dieses Virus häufig ist. Zusätzlich ist dieses Virus die Ursache der Plasmazellvariante der Castleman’schen Erkrankung (,Multicentric Castleman’s Disease’) sowie des primären Effusionslymphoms (’Primary effusion lymphoma’). KSHV/HHV8 wurde von Drs. Yuan Chang und Patrick Moore im Jahr 1994 entdeckt und ist eines 7 bekannten und von der International Agency for Research against Cancer (IARC) anerkannten humanen Tumorviren.
Wie alle Herpesviren persistiert KSHV/HHV8 nach der Erstinfektion lebenslang in infizierten Individuen. Während dieser Persistenz nimmt das Virus eine latente, nicht-replikative Form an, in der kein neues Virus produziert wird, aber dafür gesorgt ist, dass sich das virale Genom weiter vermehren kann. Wie diese Latenz auf der molekularen Ebene funktioniert ist der Gegenstand unserer Forschung. Dabei interessieren uns vor allem die folgenden Themen:
LANA findet sich im Kern der infizierten Zelle in charakteristischen nukleären Kompartimenten und ist für die Vermehrung des viralen Genoms in der latenten Persistenz essentiell. Hier arbeiten wir daran, die Funktion und Struktur dieses essentiellen Virusproteins besser zu verstehen und die Zusammensetzung der LANA-enthaltenden nukleären Kompartimente aufzuklären. Wir versuchen, die so gewonnenen neuen Erkenntnisse auszunutzen, um neue antivirale Substanzen zu entwickeln, welche die Funktion von LANA und damit die Viruspersistenz stören und so als Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente genutzt werden könnten. Diese Arbeiten werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 900 („Chronische Infektionen: Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle“) und des Exzellenzclusters 2155 RESIST („Resolving Infection Susceptibility“), sowie vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) unterstützt.
Das K15 Gen des Virus kodiert ein nicht-strukturelles Membranprotein, welches gewisse Ähnlichkeiten zu den latenten Membranproteinen (LMP1, LMP2) des Epstein-Barr Virus, einem anderen humanen tumorigenen Herpesvirus aufweist. Wir konnten in den letzten Jahren zeigen, dass das K15 Protein eine Rolle bei der aberranten Differenzierung und Migration von KSHV-infizierten Endothelzellen und bei der Reaktivierung des KSHV aus der Latenz spielt. Hierzu aktiviert das K15 Protein PLCg1-abhängige Signalwege in infizierten Zellen. Wir versuchen zu verstehen, wie das K15 Protein, welches keine eigene enzymatische Funktion hat, die Phosphorylierung und Aktivierung des PLCg1 durch zelluläre Tyrosinkinasen aktiviert. Darauf aufbauend versuchen wir, neue kleinmolekulare Inhibitoren zu entwickeln, welche diese Funktion des K15 Protein stören und damit die produktive Replikation des KSHV verhindern können. Diese Arbeiten wurden von der DFG im Rahmen des SFB 566 und Einzelanträgen gefördert und werden gegenwärtig mit Hilfe des Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und des Exzellenzclusters 2155 ‚RESIST‘ vorangetrieben.
Typ I und III Interferone sind Effektoren des angeborenen Immunsystems und unterdrücken die Replikation vieler Viren. Wir konnten kürzlich beobachten, dass KSHV sich das Interferonsystem zu Nutze macht, um seine eigene Latenz zu regulieren. So benutzt es ein virales Homolog eines Interferon-regulatorischen Proteins, vIRF2, um seine eigene produktive Replikation zu unterdrücken und befördert damit die für dieses Virus charakteristische Latenz. Wir versuchen die dabei beteiligten molekularen Mechanismen zu verstehen.
Die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung KSHV-assoziierte Erkrankungen wie dem Kaposi Sarkom, dem Primäre Effusionslymphom und der Multizentrische Castleman’schen Erkrankung sind noch sehr beschränkt. Zwar hemmen manche bei anderen Herpesviren erfolgreich eingesetzte Inhibitoren der viralen DNA Polymerase wie z.B. Cidofovir, Foscarnet, Brivudin die Vermehrung des Virus in Zellkultur, diese Substanzen sind aber gegen etablierte KSHV-assoziierte Erkrankungen unwirksam. Mit Unterstützung des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung bemühen wir uns deshalb, neue Substanzen zu entwickeln, welche gegen neue Angriffspunkte in den frühen Stadien des viralen Lebenszyklus gerichtet sind und deshalb vielleicht in die Pathogenese der KSHV-assoziierten Erkrankungen eingreifen könnten.
Publikationen
Wichtige Originalveröffentlichungen zu KSHV/HHV8:
Koch S, Damas M, Freise A, Hage E, Dhingra A, Rückert J, Gallo A, Tegge W, Brönstrup M, Brune W, Schulz TF Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus vIRF2 protein utilizes an IFN-dependent pathway to regulate viral early gene expression. PLoS Pathogens 2019; 15(5):e1007743
Abere B, Samarina N, Gramolelli S, Rückert J, Gerold G, Pich A, Schulz TF Kaposi’s sarcoma-associated Herpesvirus nonstructural membrane protein pK15 recruits the class II phosphatidylinositol 3-kinase PI3K-C2a to activate productive viral replication. J. Virol. 2018; 92:e00544-18. doi.org/10.1128/JVI.00544-18
Abere B, Mamo TM, Hartmann S, Samarina N, Hage E, Rückert J, Hotop SK, Büsche G, Schulz TF The Kaposi’s Sarcoma-associated Herpesvirus (KSHV) non-structural membrane protein K15 is required for viral lytic replication and may represent a therapeutic target. PLoS Pathog. 2017; 3(9): e1006639. doi: 10.1371/journal.ppat.1006639
Mariggiò G, Koch S, Zhang G, Weidner-Glunde M, Rückert J, Kati S, Santag S, Schulz TF Kaposi Sarcoma Herpesvirus Latent Nuclear Antigen (LANA) recruits components of the MRN (Mre11-Rad50-Nbs1) complex to modulate an innate immune signaling pathway and viral latency. PLoS Pathog. 2017; 13:e1006335. doi: 10.1371/journal.ppat.1006335.
Zhang G, Chan B, Samarina N, Abere B, Weidner-Glunde M, Buch A, Pich A, Brinkmann MB, Schulz TF. Cytoplasmic isoforms of Kaposi Sarcoma Herpesvirus LANA recruit and antagonize the innate immune sensor cGAS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(8):E1034-43. doi: 10.1073/pnas.1516812113.
Gramolelli S, Weidner-Glunde M, Abere B, Viejo-Borbolla A, Bala K, Rückert J, Kremmer E, Schulz TF. Inhibiting the recruitment of PLCg1 to Kaposi’s Sarcoma Herpesvirus K15 protein reduces the invasiveness and angiogenesis of infected endothelial cells. PLoS Pathog. 2015; 11(8):e1005105. doi: 10.1371/journal.ppat.1005105
Hellert J, Weidner-Glunde M, Krausze J, Lünsdorf H, Ritter C, Schulz TF*, Lührs T*. The 3D-structure of Kaposi’s sarcoma herpesvirus LANA c-terminal domain bound to DNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112: 6694-9. *joint senior author
Hävemeier A, Gramolelli S, Pietrek M, Jochmann R, Stürzl M, Schulz TF. Activation of NFkB by the Kaposi Sarcoma Hepresvirus K15 protein involves recruitment of the NFkB-inducing kinase, IkB kinases, and phosphorylation of p65. J Virol. 2014; 88:13161-72. doi: 10.1128/JVI.01766-14.
Hellert J, Weidner-Glunde M, Krausze J, Richter U, Adler H, Fedorov R, Pietrek M, Rückert J, Ritter C, Schulz TF*, Lührs T*. A structural basis for BRD2/4-mediated host chromatin interaction and oligomer assembly of Kaposi Sarcoma Herpesvirus and murine gammaherpesvirus LANA proteins. PLoS Pathogens 2013; 9(10):e1003640. doi: 10.1371 *joint senior authors
Haas DA, Bala K, Büsche G, Weidner-Glunde M, Santag S, Kati S, Gramolelli S, Damas M, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Rückert J, Varga Z, Keri G, Schulz TF The inflammatory kinase MAP4K4 promotes reactivation promotes reactivation of Kaposi’s Sarcoma Herpesvirus and enhances the invasiveness of infected endothelial cells. PLoS Pathogens 2013; 9(11):e1003737. doi: 10.1371/ journal.ppat.1003737.
Gupta SS, Maetzig T, Maertens GN, Sharif A, Rothe M, Weidner-Glunde M, Galla M, Schambach A, Cherepanov P, Schulz TF Bromo- and ET domain (BET) chromatin regulators serve as co-factors for murine leukemia virus integration. J. Virol. 2013; 87:12721-36. doi: 10.1128/JVI.01942-13
Santag S, Jäger W, Karsten C, Kati S, Pietrek M, Steinemann D, Sarek G, Ojala P, Schulz TF Recruitment of the tumour suppressor protein p73 by Kaposi Sarcoma Herpesvirus latent nuclear antigen contributes to the survival of primary effusion lymphoma cells. Oncogene, 2012; doi: 10.1038/onc.2012.385.
Bala K, Bosco R, Gramolelli S, Haas DA, Kati S, Pietrek M, Hävemeier A, Yakushko Y, Singh VV, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Schulz TF Kaposi´s Sarcoma Herpesvirus K15 protein contributes to virus-induced angiogenesis by recruiting PLCg1 and activating NFAT1-dependent RCAN1 expression. PLoS Pathogens 2012; 8:e1002927. doi: 10.1371
Jäger W, Santag S, Weidner-Glunde M, Gellermann E, Pietrek M, Viejo-Borbolla A, Schulz TF The ubiquitin-specific protease USP7 modulates the replication of KSHV latent episomal DNA. J. Virol., 2012; 86: 6745-57
Alkharsah KR, Schulz TF. A role for the internal repeat of the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latent nuclear antigen in the persistence of an episomal viral genome. J. Virol. 2012; 86:1883-7.
Alkharsah KR, Singh VV, Bosco R, Santag S, Grundhoff A, Konrad A, Sturzl M, Wirth D, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Schulz TF. Deletion of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus FLICE inhibitory protein, vFLIP, from the viral genome compromises the activation of STAT1-responsive cellular genes and spindle cell formation in endothelial cells. J. Virol. 2011; 85:10375-88.
Pietrek M, Brinkmann MM, Glowacka I, Enlund A, Havemeier A, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Lewitzky M, Saksela K, Feller SM, Schulz TF. Role of the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus K15 SH3 binding site in inflammatory signaling and B-cell activation. J. Virol. 2011; 84:8231-40.
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Brinkmann M, Pietrek M, Dittrich-Breiholz O, Kracht M, Schulz TF Modulation of host gene expression by the K15 protein of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus J. Virol. 2007; 81: 42-58.
Ottinger M, Christalla T, Nathan K, Brinkmann M, Viejo-Borbolla A, Schulz TF The Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus LANA-1 interacts with the short variant of BRD4 and releases cells from a BRD4- and BRD2/RING3- induced G1 cell cycle arrest J. Virol. 2006; 80: 10772-86
Viejo-Borbolla A, Ottinger M, Bruning E, Burger A, Konig R, Kati E, Sheldon JA, Schulz TF. Brd2/RING3 interacts with a chromatin-binding domain in the Kaposi's Sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen 1 (LANA-1) that is required for multiple functions of LANA-1. J Virol. 2005; 79:13618-29.
Dedicoat M, Newton R, Alkharsah K.R, Sheldon J, Szabados I, Ndlovu B, Page T, Casabonne D, Gilks CF, Cassol SA, Whitby D, Schulz TF Mother to child transmission of human herpesvirus 8 in South Africa. J. Inf. Dis. 2004; 190:1068-75
Brinkmann MM, Glenn M, Rainbow L, Kieser A, Henke-Gendo C, Schulz TF Activation of mitogen-activated protein kinase and NF-kappaB pathways by a Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus K15 membrane protein. J Virol. 2003; 77: 9346-58
Viejo-Borbolla A, Kati E, Sheldon J, Nathan K, Mattsson K, Szekely L, Schulz TF A domain in the C-terminal region of latency - associated nuclear antigen (LANA-1) of KSHV affects transcriptional activation and binding to nuclear heterochromatin. J Virol. 2003; 77: 7093-100.
Barozzi P, Luppi M, Facchetti F, Mecucci C, Alu M, Sarid R, Rasini V, Ravazzini L, Rossi E, Festa S, Crescenzi B, Wolf DG, Schulz TF, Torelli G. Post-transplant Kaposi sarcoma originates from the seeding of donor-derived progenitors. Nature Medicine 2003; 9: 554-61.
Luppi M, Barozzi P, Schulz TF, Setti G, Staskus K, Trovato R, Narni F, Donelli A, Maiorana A, Marasca R, Sandrini S, Torelli G, Sheldon J. (2000) Bone Marrow failure associated with Human Herpesvirus 8 infection after transplantation N Engl J Med 2000; 343: 1378-1385
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Simpson, G.R., Schulz,T.F.*, Whitby,D., Cook,P.M., Boshoff, C., Rainbow, L., Howard, M., Gao, S.-J., Bohenzky, R.A., Simmonds, P., Lee, C., de Ruiter, A., Hatzakis, A., Tedder, R.S., Weller, I.V.D., Weiss, R.A., Moore, P.S. Prevalence of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus infection measured by antibodies to recombinant capsid protein and latent immunofluorescence antigen. Lancet 1996; 348:1133 – 1138 *corresponding author
Whitby D, Howard MR, Tenant-Flowers M, Brink NS, Copas A, Boshoff C, Hatzioannou T, Suggett FEA, Aldam DM, Denton AS, Miller RF, Weller IVD, Weiss RA, Tedder RS, Schulz TF. Detection of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi's sarcoma. Lancet 1995; 346:799-802.
Boshoff C, Schulz TF, Kennedy MM, Graham AK, Fisher C, Thomas A, McGee J, Weiss RA, O'Leary JJ Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infects endothelial and spindle cells. Nature Medicine 1995; 1: 1274-1278