Projekte unter der Leitung von Dr. Alexandra Koch

Unsere Arbeitsgruppe untersucht die zelluläre Kommunikation im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Zum einen interessieren uns direkte Zell-Zell-Kontakte zwischen Krebszellen und dem sie umgebenden Gewebe, die wir mit Hilfe von Organoiden darzustellen versuchen. Zum anderen arbeiten wir an Signalen von Rezeptortyrosinkinasen und ihrer Funktion in gesundem Gewebe und in Krebs.

Our group studies cellular communication in the context of cancer. In one project, we are interested in direct cell-cell contacts between cancer cells and the tumor microenvironment which we are examining with the help of organoids. In a second project, we are investigating signals from receptor tyrosine kinases and their function in healthy tissue and in cancer.

1) Zell-Zell-Kontakte in Organoiden

Bei der Krebsentwicklung versucht das umgebende Gewebe (tumor microenvironment) zuerst, das Tumorwachstum zu unterdrücken. Überwindet der Tumor diese Mechanismen, verändert er die Gewebeumge­bung so, dass sie sein Wachstum unterstützt. Daher ist inzwischen auch die Gewebeumgebung als mögliches therapeutisches Ziel erfasst worden. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Kommunikation zwischen Krebszellen und dem sie umgebenden Gewebe mit Hilfe von dreidimensionalen Kultursystemen mit mehreren Zelltypen (Organoiden). Diese dienen als Werkzeuge, um direkte Kontakte zwischen Zellen zu identifizieren und besser zu verstehen.

During cancer development, the surrounding tissue (tumor microenvironment) initially tries to suppress tumor growth. If the tumor overcomes these mechanisms, it changes the microenvironment in such a way that it supports its growth. Therefore, the tumor microenvironment has been identified as a potential therapeutic target. Our group investigates the communication between cancer cells and the surrounding tissue using three-dimensional culture systems consitisting of multiple cell types (organoids). These serve as a tool to identify and characterize direct contacts between cells.


2) Signale der intrazellulären Domäne von CSF-1R

Schematische Darstellung der proteolytischen Prozessierung Makrophagen-kolonie-stimulierende Faktor-Rezeptor CSF-1R und mögliche Lokalisationen in der Zelle. PM: Plasmamembran (copyright Koch, Alexandra/Zellbiochemie/MHH)

 

Rezeptortyrosinkinasen finden sich oft als „oncogenic driver“ in mutierter Form oder aberrant exprimiert in vielen Arten von Krebs. Ihr Signal, ausgelöst vom passenden Liganden von der Plasmamembran aus, ist bereits gut charakterisiert. Bei einigen wird jedoch durch proteolytische Spaltung die intrazelluläre Kinasedomäne in der Zelle freigesetzt. Zudem findet man sowohl vollständige Rezeptoren als auch die intrazellulären Domänen im Zellkern. Ob und wie sich Signale über diese Wege vom klassischen liganden-induzierten Signal unterscheiden, ist wenig bekannt, ebenso wie ihre Rolle Krebszellen. Ein Beispiel für derartige Signale ist der Makrophagen-kolonie-stimulierende Faktor-Rezeptor CSF-1R, der normalerweise nur in Phagozyten wie Makrophagen zu finden ist, aber aberrant auch in epithelialen Krebszellen exprimiert wird. Wir konnten bereits zeigen, dass der Rezeptor in epithelialen Krebszellen zu deren Überleben unter bestimmten Krebsmedikamenten beitragen könnte. Im Moment untersuchen wir den Mechanismus, wir die intrazelluläre Domäne in den Zellkern gelangt und ob ihre Kinasefunktion dort eine Rolle spielt.

 

Mutated or aberrantly expressed receptor tyrosine kinases can act as oncogenic drivers in many types of cancer. Their signal, triggered by the appropriate ligand from the plasma membrane, is already well characterized. However, proteolytic cleavage events may release the intracellular kinase domain of several receptor tyrosine kinases. In addition, both complete receptors and the intracellular domains are found in the cell nucleus. Whether and how signals via these pathways differ from classical ligand-induced signaling is poorly understood, as is their role in cancer cells. An example of such signals is the macrophage colony stimulating-factor receptor, CSF-1R, which is normally expressed mainly in phagocytes such as macrophages, but is also aberrantly expressed in epithelial cancer cells. We have already shown that the receptor in epithelial cancer cells could contribute to their survival under certain anticancer drugs. At the moment we are investigating the mechanism by which the intracellular domain can enter the nucleus and a potential biological role of its nuclear kinase activity.