AG Neuroonkogenetik, Neurogenetik, Nephrogenetik
Leitung: Prof. Dr. med. Ruthild G. Weber
"Wir identifizieren (neue) krankheitsrelevante Gene in der Keimbahn von Patienten mit Hirntumoren oder anderen seltenen Erkrankungen des Gehirns oder der Nieren, und in Hirntumorgenomen auch somatische Aberrationen. Dazu verwenden wir genomweite Screeningverfahren (Mikroarrayanalysen und next generation sequencing zum parallelen Sequenzieren multipler Gene bzw. des gesamten Exoms oder Genoms) gefolgt von detaillierter Datenanalyse mit verschiedenen Analyse- und Filterstrategien.
Außerdem charakterisieren wir ausgewählte Gene bzw. genetische Varianten im Zell- und Tiermodell.
Um die generierten Ergebnisse in der Klinik nutzen zu können (Translation), führen wir, in enger Kooperation mit unterschiedlichen medizinischen Fachrichtungen innerhalb und außerhalb der MHH, Projekte zur personalisierten genomischen Medizin durch."
Ruthild G. Weber (Expertenprofil, E-Mail)
Mitarbeiter/innen
- Dr. rer. nat. Frank Brand, Post-Doc mit dem Forschungsschwerpunkt „Neuroonkogenetik“ und stellvertretender Arbeitsgruppenleiter
- Dr. med. Leonie Greipel, Ärztin in der Weiterbildung zur Fachärztin für Pädiatrie mit Schwerpunkt Nephrologie und Clinician Scientist im Projekt „Genetische Aberrationen bei nierentransplantierten Patienten mit kongenitalen Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege: Aufklärung der genetischen Ursache und Korrelation mit dem Outcome nach Transplantation" des Clinician Scientist Programms PRACTIS der Medizinischen Hochschule Hannover gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Esra Kesdiren, M.Sc., Doktorandin zum Dr. rer. nat. im Projekt "Identifizierung neuer CAKUT-assoziierter Gene anhand von Gesamtexomsequenzierung und funktioneller in vitro und in vivo Charakterisierung" gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Dr. rer. nat. Helge Martens, Post-Doc im Projekt "Genetisch ungeklärte Familien mit kongenitalen Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege: Reanalyse von Exomdatensätzen, Genom-weite hochauflösende Untersuchung mittels genome imaging und funktionelle Charakterisierung identifizierter Kandidatengene" gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Lily Sophie Rose, M.Sc., Doktorandin im MD/PhD Programm "Molecular Medicine" der Hannover Biomedical Research School (HBRS) der MHH
- Christine Weber, M.Sc., Doktorandin zum Dr. rer. nat. im Projekt "Identifizierung und Charakterisierung von seltenen tumorassoziierten Keimbahnvarianten bei Hirntumorfamilien"
- Dr. med. Lina Werfel, Ärztin in der Weiterbildung zur Fachärztin für Pädiatrie mit Schwerpunkt Nephrologie und Clinician Scientist im Projekt „Diagnosestellung von kongenitalen Anomalien der Nieren- und ableitenden Harnwege (CAKUT)" des Forschungskollegs TITUS der Medizinischen Hochschule Hannover gefördert durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Alumni
- Dr. med. Elena Basenach
- Dr. rer. nat. Ulrike Beyer
- Martin Bucher, M.Sc.
- Dr. rer. nat. Anne Christians geb. Kosfeld
- Dr. med. Natalie Elyan
- Dr. rer. nat. Alisa Förster
- Dr. med. Isabel Gogol
- Privatdozentin Dr. med. Alma Osmanovic
- Dr. med. Isolde Rangnau
- Dr. rer. nat. Vera Riehmer
- Sofie B. Trummer, M.Sc.
- Dr. med. Maylin Widjaja
Unser Forschungsziel
Unser Ziel ist es, neue krankheitsrelevante Gene zu identifizieren, die bei Hirntumoren verändert sind oder der Hirntumorentstehung zugrunde liegen. Weiterhin sind wir auf der Suche nach neuen Genen, deren Veränderungen andere seltene Erkrankungen des Gehirns oder der Nieren, z.B. die amyotrophe Lateralsklerose oder Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT), verursachen.
Im interdisziplinären Verbund mit Pathologen und Entwicklungsbiologen werden identifizierte Kandidatengene und genetische Varianten im Zell- und Tiermodell charakterisiert, um deren Krankheitsrelevanz zu untersuchen. Damit soll die Grundlage für ein umfassenderes Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsbilder bei den jeweiligen Patienten gelegt werden.
Durch enge interdisziplinäre Rückkopplung, z.B. mit Neurologen, Neurochirurgen, pädiatrischen Nephrologen und Kinderurologen, wird daran gearbeitet, die genetischen Daten für eine gezieltere und möglichst präventive Patientenversorgung zu nutzen.
Unsere Forschungsschwerpunkte
Identifizierung von Hirntumor-Prädispositionsgenen, funktionelle Charakterisierung ausgewählter Varianten und Entwicklung/Untersuchung von gezielten Therapieansätzen
Meistens treten Gliome nicht familiär gehäuft auf. Es gibt jedoch Krebsdispositionssyndrome, bei denen Gliome zum Tumorspektrum gehören.
In diesem Projekt untersuchen wir, ob wir in Familien mit mehreren Gliompatienten, bei Gliompatienten mit positiver Tumoranamnese in der Familie oder bei Gliompatienten mit multiplen Tumoren eine genetische Ursache für die Tumorerkrankung finden.
In folgenden Schritten wird dieses Projekt bearbeitet:
- Sequenzierung des gesamten Exoms oder Genoms in Gliom-Familien sowie Patienten mit multiplen Tumoren (einschließlich Gliomen) oder positiver Tumoranamnese in der Familie mittels next generation sequencing (NGS) Technologien. Dann folgt eine detaillierte Datenanalyse mit verschiedenen Analyse- und Filterstrategien zur Identifizierung von wahrscheinlich kausativen genetischen Keimbahnveränderungen.
- Verifizierung ausgewählter NGS Varianten mittels Sanger Sequenzierung und Co-Segregationsanalysen in den Familien.
- Charakterisierung ausgewählter Varianten im Zell- und Tiermodell zum Nachweis von deren Pathogenität.
- Mutationsanalyse ausgewählter Kandidatengene in größeren Kollektiven von Gliompatienten zur Untersuchung von deren Bedeutung für die Gliompathogenese.
- Sequenzierung des gesamten Exoms oder Genoms in familiären Gliomen mittels NGS Technologien. Dann folgt eine detaillierte Datenanalyse mit verschiedenen Analyse- und Filterstrategien zur Identifizierung von somatischen Aberrationen.
Kooperationen:
Prof. Dr. Christian Hartmann, Neuropathologie, MHH; Prof. Dr. Joachim Krauss, Dr. Bujung Hong, Prof. Dr. Kerstin Schwab, Neurochirurgie, MHH; Prof. Dr. Amir Samii, INI, Hannover; Prof. Dr. Fedor Heidenreich, Dr. Bettina Wiese, Neurologie, DIAKOVERE Henriettenstiftung, Hannover; Dr. Stephan Wolf, NGS Core Facility, DKFZ Heidelberg; German Glioma Network (Koordinator: Prof. Dr. Michael Weller).
Förderung:
Wilhelm Sander-Stiftung.
Ausgewählte Publikationen:
Weber CAM, Krönke N, Volk V, Auber B, Förster A, Trost D, Geffers R, Esmaeilzadeh M, Lalk M, Nabavi A, Samii A, Krauss JK, Feuerhake F, Hartmann C, Wiese B, Brand F, Weber RG.
Rare germline variants in POLE and POLD1 encoding the catalytic subunits of DNA polymerases ε and δ in glioma families.
Acta Neuropathol Commun, 11, 184, 2023. [online lesen]
Basenach E, Förster A, Raab P, Alzein S, Schmidt G, Krauss JK, Schlegelberger B, Heidenreich F, Auber B, Hartmann C, Wiese B, Weber RG.
Sustained response to bevacizumab in a patient with mosaic neurofibromatosis type 2 carrying the NF2:c.784C>T p.(Arg262*) variant.
Clin Neuropathol, 41, 162-167, 2022.
Förster A, Brand F, Banan R, Hüneburg R, Weber CAM, Ewert W, Kronenberg J, Previti C, Elyan N, Beyer U, Martens H, Hong B, Bräsen JH, Erbersdobler A, Krauss JK, Stangel M, Samii A, Wolf S, Preller M, Aretz S, Wiese B, Hartmann C, Weber RG.
Rare germline variants in the E-cadherin gene CDH1 are associated with the risk of brain tumors of neuroepithelial and epithelial origin.
Acta Neuropathol, 142, 191-210, 2021. [online lesen]
Beyer U, Brand F, Martens H, Weder J, Christians A, Elyan N, Hentschel B, Westphal M, Schackert G, Pietsch T, Hong B, Krauss JK, Samii A, Raab P, Das A, Dumitru CA, Sandalcioglu IE, Hakenberg OW, Erbersdobler A, Lehmann U, Reifenberger G, Weller M, Reijns MAM, Preller M, Wiese B, Hartmann C, Weber RG.
Rare ADAR and RNASEH2B variants and a type I interferon signature in glioma and prostate carcinoma risk and tumorigenesis.
Acta Neuropathol, 134, 905-922, 2017. [online lesen]
Charakterisierung des neuen Tumorsuppressorproteins Focadhesin
Auf der Suche nach neuen Genen auf 9p, die für die Pathogenese von Hirntumoren, insbesondere von Gliomen, relevant sind, charakterisierten wir eine t(7;9) in einer Glioblastom-Primärkultur.
Aufgrund dieser Daten schlug das Human Gene Nomenclature Committee den Namen Focadhesin und das Gensymbol FOCAD vor. In vitro Assays zeigten einen Einfluss von Focadhesin auf die Proliferation und Motilität von Glioblastomzellen.
Weiterhin konnten wir im murinen Xenotransplantationsmodell ein signifikant geringeres Wachstum von Glioblastomzell-Läsionen mit Focadhesin- versus ohne Focadhesinexpression zeigen (Brockschmidt et al., Brain, 2012).
Um Focadhesin weiter zu charakterisieren, werden aktuell Interaktionspartner von KIAA1797/Focadhesin im yeast two-hybrid screen identifiziert, mittels Co-Immunpräzipitation verifiziert, und die intrazelluläre Lokalisation der Interaktionen mittels Immunfluoreszenz bestimmt sowie funktionelle in vitro Analysen durchgeführt.
Kooperationen:
Prof. Dr. Peter Claus, Institut für Neuroanatomie, MHH; Carina Thomé, Prof. Dr. Wolfgang Wick, DKFZ Heidelberg; Dr. Marc-Steffen Raab, DKFZ Heidelberg.
Förderung:
Hochschulinterne Leistungsförderung HiLF.
Ausgewählte Publikationen:
Brand F, Förster A, Christians A, Bucher M, Thomé CM, Raab MS, Westphal M, Pietsch T, von Deimling A, Reifenberger G, Claus P, Hentschel B, Weller M, Weber RG.
FOCAD loss impacts microtubule assembly, G2/M progression and patient survival in astrocytic gliomas.
Acta Neuropathol, 139, 175-192, 2020. [online lesen]
Brockschmidt A, Trost D, Peterziel H, Zimmermann K, Ehrler M, Grassmann H, Pfenning P, Waha A, Wohlleber D, Brockschmidt FF, Jugold M, Hoischen A, Kalla C, Waha A, Seifert G, Knolle PA, Latz E, Hans VH, Wick W, Pfeifer A, Angel P, Weber RG. KIAA1797/FOCAD encodes a novel focal adhesion protein with tumor suppressor function in gliomas.
Brain, 135, 1027-1041, 2012.
Identifizierung von genetischen Ursachen für amyotrophe Lateralsklerose
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schwerwiegende neurodegenerative Erkrankung, die in der Regel sporadisch auftritt. Da es auch familiäre Fälle gibt, wird vermutet, dass genetische Faktoren ursächlich sein können. Es sind fünf Gene bekannt, deren Veränderung häufiger einer ALS zugrunde liegt.
In diesem Projekt sollen neue ALS Kandidatengene identifiziert und ausgewählte Varianten in neuen ALS Kandidatengenen charakterisiert werden. Darüber hinaus soll eine Translation der genetischen Befunde in die Klinik erfolgen, um eine gezieltere Krankenversorgung zu ermöglichen.
In folgenden Schritten wird dieses Projekt bearbeitet:
- Sequenzierung des gesamten Exoms oder Genoms von ALS Patienten oder ALS Trios (d.h. ALS Patienten und deren gesunde Eltern) mittels NGS Technologien gefolgt von (a) Identifizierung von wahrscheinlich kausativen Aberrationen mittels Kandidatengenanalyse oder (b) Identifizierung von de novo Aberrationen durch Trio-basierte de novo Analyse.
- Verifizierung ausgewählter NGS Varianten mittels Sanger Sequenzierung.
- Mutationsanalyse ausgewählter Kandidatengene in größeren Kollektiven von ALS Patienten zur Untersuchung von deren Bedeutung für die ALS Pathogenese.
- Charakterisierung ausgewählter Varianten im Zellmodell zum Pathogenitätsnachweis.
- Reverse Phänotypisierung der Patienten im Anschluss an die genetische Charakterisierung zur (a) Verifizierung der Variantenpathogenität in vivo und (b) Verwendung der genetischen Befunde für die Krankenversorgung.
Kooperationen:
Prof. Dr. Susanne Petri, Klinik für Neurologie, MHH; Dr. Peter Raab, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, MHH.
Förderung:
Clinician Scientist-Programm PRACTIS der MHH gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG, KlinStrucMed Programm der MHH gefördert durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Hochschulinterne Leistungsförderung HiLF, Petermax Müller Stiftung Hannover.
Ausgewählte Publikationen:
Osmanovic A, Förster A, Widjaja M, Auber B, Das AM, Christians A, Brand F, Petri S, Weber RG.
A SUMO4 initiator codon variant in amyotrophic lateral sclerosis reduces SUMO4 expression and alters stress granule dynamics.
J Neurol, 269, 4863-4871, 2022. [online lesen]
Osmanovic A, Gogol I, Martens H, Widjaja M, Müller K, Schreiber-Katz O, Feuerhake F, Langhans C-D, Schmidt G, Andersen PM, Ludolph AC, Weishaupt JH, Brand F, Petri S, Weber RG.
Heterozygous DHTKD1 variants in two European cohorts of amyotrophic lateral sclerosis patients.
Genes (Basel), 13, 84, 2022. [online lesen]
Osmanovic A, Widjaja M, Förster A, Weder J, Wattjes MP, Lange I, Sarikidi A, Auber B, Raab P, Christians A, Preller M,
Petri S, Weber RG.
SPG7 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: a genetic link to hereditary spastic paraplegia.
J Neurol, 267, 2732-2743, 2020. [online lesen]
Osmanovic A, Rangnau I, Kosfeld A, Abdulla S, Janssen C, Auber B, Raab P, Preller M, Petri S, Weber RG.
FIG4 variants in central European patients with amyotrophic lateral sclerosis: a whole-exome and targeted sequencing study.
Eur J Hum Genet, 25, 324-331, 2017. [online lesen]
Identifizierung von genetischen Ursachen für kongenitale Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) und funktionelle Charakterisierung ausgewählter Gene oder genetischer Varianten im Zell- und Tiermodell
Unter dem Begriff CAKUT werden Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege, wie die Nierenagenesie, Nierenhypodysplasie und der Hydro-/Megaureter, subsumiert. Bisher sind etwa 30 Gene bekannt, deren Veränderungen CAKUT verursachen können. Da eine Mutationsanalyse der bekannten Gene bei CAKUT Patienten häufig nicht erfolgreich ist, gibt es vermutlich noch eine Vielzahl unentdeckter Gene, deren Aberration CAKUT hervorrufen kann.
In diesem Projekt sollen neue genetische CAKUT Ursachen identifiziert und ausgewählte Varianten in neuen CAKUT Kandidatengenen charakterisiert werden. Mit exom-weiten Untersuchungen der DNA aus peripherem Blut von CAKUT Patienten soll möglichst in jedem Fall eine Abklärung erreicht werden. Die so erhobenen genetischen Befunde sollen zur gezielteren Krankenversorgung in die Klinik translatiert werden.
In folgenden Schritten wird dieses Projekt bearbeitet:
- Sequenzierung des gesamten Exoms oder Genoms in CAKUT Familien sowie Patienten mit isoliertem CAKUT mittels NGS Technologien. Dann folgt eine detaillierte Datenanalyse mit verschiedenen Analyse- und Filterstrategien zur Identifizierung von wahrscheinlich kausativen genetischen Keimbahnveränderungen.
- Verifizierung ausgewählter NGS Varianten mittels Sanger Sequenzierung, Co-Segregationsanalyse in Familien, Bestimmung der elterlichen Herkunft von ererbten Varianten.
- Mutationsanalyse ausgewählter Kandidatengene in größeren Kollektiven von CAKUT Patienten zur Untersuchung von deren Bedeutung für die CAKUT Pathogenese.
- Charakterisierung ausgewählter Varianten / CAKUT Kandidatengene im Zell- und Tiermodell.
- Nachweis der Expression von CAKUT Kandidatengenen während der murinen Nierenentwicklung in unterschiedlichen Entwicklungsstadien.
- Makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Nieren von Mäusen mit einem knockout der identifizierten CAKUT Kandidatengene.
- Immunhistochemische Untersuchung der Nephrektomiepräparate von CAKUT Patienten.
Kooperationen:
Prof. Dr. Dieter Haffner, Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen, MHH; Prof. Dr. Benno Ure, PD Dr. Barbara Ludwikowski, Zentrum für Kinderchirurgie Hannover; Prof. Dr. Martin Kirschstein, Allgemeines Krankenhaus Celle; Prof. Dr. Hans-Heinrich Kreipe, PD Dr. Jan Hinrich Bräsen, Institut für Pathologie, MHH; Prof. Dr. Andreas Kispert, Institut für Molekularbiologie, MHH; PD Dr. Christoph Daniel, Prof. Dr. Kerstin Amann, Nephropathologische Abteilung, Universitätsklinikum Erlangen; Dr. Anna Kristina Bjerre, Oslo Universitetssykehus, Oslo, Norwegen; Prof. Dr. Thomáš Seeman, Kinderklinik des Universitätsklinikums Motol, Karls Universität Prag, Tschechien; Dr. Cécile Jeanpierre, Inserm U1163 Institut Imagine, Paris, Frankreich; Prof. Dr. Velibor Tasic, Universitäts-Kinderklinik, Medizinische Fakultät Skopje, Nordmazedonien.
Förderung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG, Forschungskolleg TITUS der Medizinischen Hochschule Hannover gefördert durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung.
Ausgewählte Publikationen:
Werfel L, Martens H, Hennies I, Gjerstad AC, Fröde K, Altarescu G, Banerjee S, Valenzuela Palafoll I, Geffers R, Kirschstein M, Christians A, Bjerre A, Haffner D, Weber RG.
Diagnostic yield and benefits of whole-exome sequencing in CAKUT patients diagnosed in the first thousand days of life.
Kidney Int Rep, 8, 2439-2457, 2023. [online lesen]
Christians A, Kesdiren E, Hennies I, Hofmann A, Trowe M-O, Brand F, Martens H, Gjerstad AC, Gucev Z, Zirngibl M, Geffers R, Seeman T, Billing H, Bjerre A, Tasic V, Kispert A, Ure B, Haffner D, Dingemann J, Weber RG.
Heterozygous variants in the DVL2 interaction region of DACT1 cause CAKUT and features of Townes–Brocks syndrome 2.
Hum Genet, 142, 73-88, 2023. [online lesen]
Martens H, Hennies I, Getwan M, Christians A, Weiss A-C, Brand F, Gjerstad AC, Christians A, Gucev Z, Geffers R, Seeman T, Kispert A, Tasic V, Bjerre A, Lienkamp SS, Haffner D, Weber RG.
Rare heterozygous GDF6 variants in patients with renal anomalies.
Eur J Hum Genet, 28, 1681-1693, 2020. [online lesen]
Christians A, Weiss AC, Martens H, Klopf MG, Hennies I, Haffner D, Kispert A, Weber RG.
Inflammation-like changes in the urothelium of Lifr-deficient mice and LIFR-haploinsufficient humans with urinary tract anomalies.
Hum Mol Genet, 29, 1192-1204, 2020. [online lesen]
Kosfeld A, Martens H, Hennies I, Haffner D, Weber RG.
Kongenitale Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT).
Med Gen, 30, 448-460, 2018. [online lesen]
Kosfeld A, Brand F, Weiss AC, Kreuzer M, Goerk M, Martens H, Schubert S, Schäfer AK, Riehmer V, Hennies I, Bräsen JH, Pape L, Amann K, Krogvold L, Bjerre A, Daniel C, Kispert A, Haffner D, Weber RG.
Mutations in the leukemia inhibitory factor receptor (LIFR) gene and Lifr deficiency cause urinary tract malformations.
Hum Mol Genet, 26, 1716-1731, 2017.
Kosfeld A, Kreuzer M, Daniel C, Brand F, Schäfer AK, Chadt A, Weiss AC, Riehmer V, Jeanpierre C, Klintschar M, Bräsen JH, Amann K, Pape L, Kispert A, Al-Hasani H, Haffner D, Weber RG.
Whole-exome sequencing identifies mutations of TBC1D1 encoding a Rab-GTPase-activating protein in patients with congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT).
Hum Genet, 135, 69-87, 2016. [online lesen]
Classen CF, Riehmer V, Landwehr C, Kosfeld A, Heilmann S, Scholz C, Kabisch S, Engels H, Tierling S, Zivicnjak M, Schacherer F, Haffner D, Weber RG.
Dissecting the genotype in syndromic intellectual disability using whole exome sequencing in addition to genome-wide copy number analysis.
Hum Genet, 132, 825-841, 2013. [online lesen]
Brockschmidt A, Chung B, Weber S, Fischer D-C, Kolatsi-Joannou M, Christ L, Heimbach A, Shtiza D, Klaus G, Simonetti GD, Konrad M, Winyard P, Haffner D, Schaefer F, Weber RG.
CHD1L: a new candidate gene for congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT).
Nephrol Dial Transplant, 27, 2355-2364, 2012.
Weber S, Landwehr C, Renkert M, Hoischen A, Wühl E, Denecke J, Radlwimmer B, Haffner D, Schaefer F, Weber RG.
Mapping candidate regions and genes for congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT) by array-based comparative genomic hybridization.
Nephrol Dial Transplant, 26, 136-143, 2011.