Die Arbeitsgruppe Lungenforschung ist eine interdisziplinäre Forschungsgruppe am Institut für Pathologie der MHH sowie am Standort BREATH des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL). Zu den Forschungsschwerpunkten der AG gehört neben interstitiellen und vaskulären Lungenerkrankungen auch die Pathophysiologie der COVID-19 Erkrankung und ihrer Spätfolgen sowie die Pathophysiologie von Veränderungen nach Lungen-Transplantation. Die AG Lungenforschung zeichnet sich durch eine nationale und internationale Vernetzung mit zahlreichen Forschungspartnern aus aller Welt aus. Für Kollaborationsanfragen kontaktieren Sie uns gerne.
Herzlichst,
Lavinia Neubert und Jan C. Kamp
Die pulmonale Hypertonie beschreibt eine pathologische Druckerhöhung im kleinen Kreislauf. Als Grenzwert gilt hier gemäß aktueller Definition ein mittlerer pulmonal-arterieller Druck (PAP) von 20 mmHg. Die Ursachen der pulmonalen Hypertonie sind vielfältig und die Pathophysiologie komplex. Neben primären Erkrankungen der pulmonal-arteriellen Gefäßwand können angeborene Herzfehler, Bindegewebserkrankungen, Linksherz-Erkrankungen, chronische Lungenerkrankungen, chronische thromboembolische Erkrankungen und viele weitere Veränderungen in einer pulmonalen Hypertonie resultieren.
Hämodynamisch lassen sich prä-kapilläre Formen, welche durch eine Erhöhung des pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR) und einen niedrigen pulmonal-arteriellen Verschlussdruck (PAWP) gekennzeichnet sind, und durch Linksherz-Erkrankungen verursachte post-kapilläre Formen unterscheiden. Unbehandelt beträgt das mittlere 5-Jahres-Überleben etwa 30%. Eine kurative Therapie ist bislang nicht verfügbar, sodass im Endstadium der Erkrankung lediglich die Lungentransplantation als Ultima Ratio verbleibt.
Histomorphologische Anzeichen einer fortgeschrittenen PAH sind sogenannte plexiforme und konzentrische Läsionen, welche Ausdruck eines komplexen Gefäßumbaus sind. Ob diese Läsionen lediglich die Folge eines erhöhten intravaskulären Drucks sind oder aber aktiv zum Krankheitsverlauf beitragen ist gegenwärtiger Gegenstand der Forschung. Allgemein anerkannt ist, dass plexiforme Läsionen fehlgeleitete Neovaskularisationen sind, die aus einem Ungleichgewicht zwischen endothelialer Apoptose und Nekrose resultieren, gefolgt von einer umschriebenen endothelialen Proliferation.
Die begrenzte Verfügbarkeit von frischem PAH-Lungengewebe stellt eine Herausforderung für translationale Studien zu dieser Erkrankung dar. Möglichkeiten zur in vitro Analyse zugrundeliegender molekularer Mechanismen bestehen z.B. im Sugen Hypoxia Rattenmodell oder dem Monocrotalin-Mausmodell sowie in der Verwendung von Gewebekulturen aus Präzisions-Lungenschnitten (precision cut lung slices, PCLS).
Kamp JC, Neubert L, Schupp JC, Braubach P, Wrede C, Laenger F, Salditt T, Reichmann J, Welte T, Ruhparwar A, Ius F, Schwerk N, Bergmann AK, von Hardenberg S, Griese M, Rapp C, Olsson KM, Fuge J, Park DH, Hoeper MM, Jonigk DD, Knudsen L, Kuehnel MP. Multilamellated Basement Membranes in the Capillary Network of Alveolar Capillary Dysplasia. Am J Pathol. 2024 Feb;194(2):180-194. doi: 10.1016/j.ajpath.2023.10.012.
Olsson KM, Corte TJ, Kamp JC, Montani D, Nathan SD, Neubert L, Price LC, Kiely DG. Pulmonary hypertension associated with lung disease: new insights into pathomechanisms, diagnosis, and management. Lancet Respir Med. 2023 Sep;11(9):820-835. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00259-X.
Kamp JC, Neubert L, Ackermann M, Stark H, Plucinski E, Shah HR, Janciauskiene S, Bergmann AK, Schmidt G, Welte T, Haverich A, Werlein C, Braubach P, Laenger F, Schwerk N, Olsson KM, Fuge J, Park DH, Schupp JC, Hoeper MM, Kuehnel MP, Jonigk DD. A Morphomolecular Approach to Alveolar Capillary Dysplasia. Am J Pathol. 2022 Aug;192(8):1110-1121. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.05.004.
Neubert L, Borchert P, Stark H, Hoefer A, Vogel-Claussen J, Warnecke G, Eubel H, Kuenzler P, Kreipe HH, Hoeper MM, Kuehnel M, Jonigk D. Molecular Profiling of Vascular Remodeling in Chronic Pulmonary Disease. Am J Pathol. 2020 Jul;190(7):1382-1396. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.03.008.
Neubert L, Borchert P, Shin HO, Linz F, Wagner WL, Warnecke G, Laenger F, Haverich A, Stark H, Hoeper MM, Kuehnel M, Ackermann M, Jonigk D. Comprehensive three-dimensional morphology of neoangiogenesis in pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. J Pathol Clin Res. 2019 Apr;5(2):108-114. doi: 10.1002/cjp2.125.
Die gemeine interstitielle Pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) ist die typische histologische Erscheinung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Die UIP ist die häufigste der idiopathischen interstitiellen Pneumonien und eine progressive, üblicherweise tödliche Krankheit mit sehr limitierten Therapiemöglichkeiten. Daher ist es wichtig, die UIP einerseits von anderen interstitiellen Pneumonien und andererseits von anderen interstitiellen Lungenerkrankungen mit besserem Therapieansprechen sowie besserer Prognose abzugrenzen.
Histopathologisch ist die UIP durch eine diskontinuierliche, lückenhafte und zeitlich heterogene interstitielle Fibrose gekennzeichnet, die durch Aggregate von Myofibroblasten angetrieben wird, sogenannten (myo-) fibroblastären Foci, mit sekundären Veränderungen und Proliferation der glatten Muskulatur. Typischerweise erscheinen (myo-) fibroblastäre Foci als Konglomerate, die v.a. im pulmonalen Interstitium unterhalb des Alveolarepithels lokalisiert sind, wobei die Längsachse der spindelförmigen Myofibroblasten parallel zur Epithelauskleidung verläuft. Obwohl fibroblastäre Foci nicht spezifisch für die UIP sind, unterstützt deren Anwesenheit im klinischen und pathologischen Kontext die Diagnose erheblich.
Kamp JC, Neubert L, Stark H, Hinrichs JB, Boekhoff C, Seidel AD, Ius F, Haverich A, Gottlieb J, Welte T, Braubach P, Laenger F, Hoeper MM, Kuehnel MP, Jonigk DD. Comparative Analysis of Gene Expression in Fibroblastic Foci in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Pulmonary Sarcoidosis. Cells. 2022 Feb 14;11(4):664. doi: 10.3390/cells11040664.
Preuß EB, Schubert S, Werlein C, Stark H, Braubach P, Höfer A, Plucinski EKJ, Shah HR, Geffers R, Sewald K, Braun A, Jonigk DD, Kühnel MP. The Challenge of Long-Term Cultivation of Human Precision-Cut Lung Slices. Am J Pathol. 2022 Feb;192(2):239-253. doi: 10.1016/j.ajpath.2021.10.020.
Braubach P, Werlein C, Verleden SE, Maerzke I, Gottlieb J, Warnecke G, Dettmer S, Laenger F, Jonigk D. Pulmonary Fibroelastotic Remodelling Revisited. Cells. 2021 Jun 1;10(6):1362. doi: 10.3390/cells10061362.
Jonigk D, Stark H, Braubach P, Neubert L, Shin HO, Izykowski N, Welte T, Janciauskiene S, Warnecke G, Haverich A, Kuehnel M, Laenger F. Morphological and molecular motifs of fibrosing pulmonary injury patterns. J Pathol Clin Res. 2019 Oct;5(4):256-271. doi: 10.1002/cjp2.141.
Seit dem Auftreten der ersten Infektionen mit dem SARS-CoV-2-Virus im Herbst 2019 gab es weltweit rund 760 Millionen Infektionen sowie rund 7 Millionen berichtete Todesfälle (Stand 03/2023). In den vergangenen Jahren stellte dies eine enorme Herausforderung für die nationalen und internationalen Gesundheitssysteme dar. Auch wissenschaftlich bedeutete das Auftreten dieser neuartigen Virusinfektion und ihrer Folgen eine große Herausforderung.
Während initial bei fehlender Hintergrund-Immunität der Weltbevölkerung insbesondere die hohe Sterblichkeit in der Akutphase das führende Problem darstellte, zeigt sich mittlerweile eine hohe Anzahl von Menschen mit verschiedenen Langzeit-Folgen nach stattgehabter COVID-Infektion.
Kamp JC, Werlein C, Plucinski EK, Neubert L, Welte T, Lee PD, Tafforeau P, Walsh C, Kuehnel MP, Schuppan D, Hoeper MM, Jonigk DD, Ackermann M. Novel Insight into Pulmonary Fibrosis and Long Covid. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Feb 2. doi: 10.1164/rccm.202212-2314LE.
Ackermann M, Kamp JC, Werlein C, Walsh CL, Stark H, Prade V, Surabattula R, Wagner WL, Disney C, Bodey AJ, Illig T, Leeming DJ, Karsdal MA, Tzankov A, Boor P, Kühnel MP, Länger FP, Verleden SE, Kvasnicka HM, Kreipe HH, Haverich A, Black SM, Walch A, Tafforeau P, Lee PD, Hoeper MM, Welte T, Seeliger B, David S, Schuppan D, Mentzer SJ, Jonigk DD. The fatal trajectory of pulmonary COVID-19 is driven by lobular ischemia and fibrotic remodelling. EBioMedicine. 2022 Nov;85:104296. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104296.
Werlein C, Ackermann M, Stark H, Shah HR, Tzankov A, Haslbauer JD, von Stillfried S, Bülow RD, El-Armouche A, Kuenzel S, Robertus JL, Reichardt M, Haverich A, Höfer A, Neubert L, Plucinski E, Braubach P, Verleden S, Salditt T, Marx N, Welte T, Bauersachs J, Kreipe HH, Mentzer SJ, Boor P, Black SM, Länger F, Kuehnel M, Jonigk D. Inflammation and vascular remodeling in COVID-19 hearts. Angiogenesis. 2022 Nov 12:1–16. doi: 10.1007/s10456-022-09860-7.
Kamp JC, Neubert L, Ackermann M, Stark H, Werlein C, Fuge J, Haverich A, Tzankov A, Steinestel K, Friemann J, Boor P, Junker K, Hoeper MM, Welte T, Laenger F, Kuehnel MP, Jonigk DD. Time-Dependent Molecular Motifs of Pulmonary Fibrogenesis in COVID-19. Int J Mol Sci. 2022 Jan 29;23(3):1583. doi: 10.3390/ijms23031583.
Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, Li WW, Li VW, Mentzer SJ, Jonigk D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):120-128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
Im End-Stadium verschiedener Lungenerkrankungen, wie z.B. zystischer Fibrose (CF), Lungenfibrose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) stellt eine Lungen-Transplantation gelegentlich die einzige verbleibende Therapieoption dar.
Nach einer Lungen-Transplantation besteht allerdings ein substantielles Risiko für verschiedene Komplikationen. Neben direkten toxischen Wirkungen durch die erforderliche medikamentöse Immunsuppression kann es beispielsweise zu akuten Abstoßungsreaktionen, schwerwiegenden Infektionen oder einer chronischen Transplantat-Dysfunktion (CLAD) kommen. Die Vorhersage des Langzeit-Verlaufs und möglicher Komplikationen ist gegenwärtiger Gegenstand der Forschung.
Jonigk D, Rath B, Borchert P, Braubach P, Maegel L, Izykowski N, Warnecke G, Sommer W, Kreipe H, Blach R, Anklamm A, Haverich A, Eder M, Stadler M, Welte T, Gottlieb J, Kuehnel M, Laenger F. Comparative analysis of morphological and molecular motifs in bronchiolitis obliterans and alveolar fibroelastosis after lung and stem cell transplantation. J Pathol Clin Res. 2016 Dec 10;3(1):17-28. doi: 10.1002/cjp2.60.
Jonigk D, Izykowski N, Rische J, Braubach P, Kühnel M, Warnecke G, Lippmann T, Kreipe H, Haverich A, Welte T, Gottlieb J, Laenger F. Molecular Profiling in Lung Biopsies of Human Pulmonary Allografts to Predict Chronic Lung Allograft Dysfunction. Am J Pathol. 2015 Dec;185(12):3178-88. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.016.
Die AG Lungenforschung unterhält eine enge Forschungspartnerschaft mit Prof. Dr. Danny D. Jonigk und PD Dr. Mark Kühnel vom Institut für Pathologie der RWTH Aachen. Prof. Jonigk war Gründungsmitglied der AG Lungenforschung an der MHH und über viele Jahre ihr wissenschaftlicher Leiter. Im September 2022 nahm er den Ruf an die RWTH Aachen an, wo er seither als Direktor dem Institut für Pathologie vorsteht. Dr. Kühnel blickt ebenfalls auf ein langjähriges Engagement als Laborleiter in der AG Lungenforschung zurück. Im März 2023 wechselte er ebenfalls an die RWTH Aachen, wo er nun gemeinsam mit Herrn Jonigk die vorhandene Forschungsinfrastruktur weiterentwickelt. Beide Wissenschaftler bleiben Mitglieder des DZL-Standorts BREATH. Wir freuen uns auf eine intensive Zusammenarbeit!
