MHH-Forschende entschlüsseln, wie die Acetyl-Bausteine aus dem Zellinneren an die Oberfläche gelangen und so die Immunabwehr beeinflussen.
Bereit zum Andocken: Doktorandin Lydia Bosse (links) hält das Molekülmodell der Acetylgruppe in den Händen, PD Dr. Martina Mühlenhoff das der Sialinsäure. Copyright: Karin Kaiser/MHH
Damit unser Organismus die Kommunikation zwischen Billionen von Körperzellen optimal abstimmen kann, nutzt er molekulare Erkennungsmuster auf der Zelloberfläche, die aus Zuckerketten bestehen. Ihr chemisch wichtigster Baustein heißt Sialinsäure. Ein verändertes Sialinsäuremuster kann die Erkennung körpereigener Zellen durch das Immunsystem beeinflussen. Dies kann Autoimmunreaktionen begünstigen oder im Falle von Tumorzellen, die vermehrt Sialinsäuren tragen, vor der Immunabwehr schützen. Eine häufige Änderung der Sialinsäure ist die sogenannte O-Acetylierung, bei der ein Baustein an einer oder zwei Stellen ausgetauscht wird. Die gezielte chemische Modifikation des Zelloberflächenzuckers beeinflusst sowohl die zelluläre Kommunikation als auch die Wechselwirkung mit Krankheitserregern.
Ein Forschungsteam um Privatdozentin (PD) Dr. Martina Mühlenhoff, Wissenschaftlerin am Institut für Klinische Biochemie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat untersucht, wie diese Bausteine an ihr Ziel gelangen. Dabei bestätigten die Forschenden einen bereits vermuteten Weg und entdeckten zudem einen bislang unbekannten Mechanismus. Die wissenschaftlichen Grundlagenerkenntnisse sind auch deshalb von Bedeutung, weil verschiedene Viren O-acetylierte Sialinsäuren als Rezeptoren für den Eintritt in Wirtszellen nutzen und bestimmte Tumore eine verstärkte O-Acetylierung von Sialinsäuren aufweisen. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht worden.
Acetyl-Baustein verändert Sialinsäure
Der chemische Prozess der O-Acetylierung findet im Golgi-Apparat statt, der zentralen „Post- und Verteilerstation“ in der Zelle. Er erfolgt in etwa nach dem Prinzip eines chemischen Lego-Baukastens, bei dem sich einzelne Teile austauschen und neu zusammenfügen lassen. Dabei wird an einem oder zwei Sauerstoffatomen (O-Atom) der Sialinsäure das daran gebundene Wasserstoffatom gegen einen passenden, aber größeren chemischen Baustein ausgewechselt. Dieser als Acetylgruppe bezeichnete Baustein vergrößert die Sialinsäure insgesamt und verändert ihre Eigenschaften nachhaltig. „Die Frage ist, wie der Acetyl-Baustein den Weg in die Verteilerstation findet“, sagt PD Dr. Mühlenhoff. Eine Vermutung war, dass der Baustein über ein Transporterprotein namens SLC33A1 in den Golgi-Apparat gelangt. Dies konnte das Forschungsteam nun erstmals nachweisen. „Außerdem konnten wir zeigen, dass genetische Veränderungen in SLC33A1, die bei Kindern mit dem Huppke-Brendel-Syndrom gefunden wurden, die O-Acetylierung von Sialinsäuren beeinträchtigen“, erklärt die Biochemikerin. Die Folgen dieser seltenen Mutationen sind gravierend, da sie bereits im Säuglingsalter zu schweren Nerven- und Entwicklungsstörungen führen.
Zwei Transportwege
Die Zuckermodifikation selbst wird durch das Protein CASD1 angeschoben. Es sitzt in der Hülle des Golgi-Apparates und beschleunigt den Umbauvorgang der Sialinsäure. Chemiker nennen diesen Effekt auch Katalyse. Das Forschungsteam identifizierte ein zweites katalytisches Zentrum in dem Protein und konnte so erstmals erklären, wie CASD1 die Acetylgruppen an unterschiedlichen Positionen innerhalb der Sialinsäure anbringt. Das neu entdeckte katalytische Zentrum befindet sich in einem Proteinabschnitt, der die Hülle des Golgi-Apparates durchzieht und eine Art Schleuse für Acetylgruppen bildet. „In dieser Studie liefern wir Belege für die Existenz zweier unterschiedlicher Wege für den Transport von Acetyleinheiten durch die Golgi-Hülle, die beide in der CASD1-Katalyse zusammenlaufen“, sagt Lydia Bosse, Doktorandin und Erstautorin der Studie.
Eintrittstor für Viren
Die Ergebnisse sind nicht nur für die Grundlagenforschung interessant. Als Eintrittstor für Viren kann der chemische Zustand der Sialinsäure auf der Zelloberfläche entscheidend sein. „Influenza C-Viren, die Atemwegserkrankungen vor allem bei Kleinkindern verursachen, benötigen O-acetylierte Sialinsäuren als Pforte, um in die Körperzelle einzudringen“, erklärt PD Dr. Mühlenhoff. „Influenza A und B Viren wiederum gelingt der Eintritt nur, wenn die Sialinsäure unverändert vorliegt.“ Bestimmte Coronaviren nutzen O-acetylierte Sialinsäuren als molekularen Schlüssel zur Öffnung beziehungsweise Aktivierung ihres Spike-Proteins. Erst dadurch wird die für die Infektion erforderliche Wechselwirkung mit dem Wirtszellrezeptor ermöglicht. „Sialinsäuren könnten ein interessanter Ansatz sein, um Virusinfektionen besser zu verstehen und sie künftig auch besser bekämpfen zu können“, stellt die Biochemikerin fest.
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Die Originalpublikation „Interplay of SLC33A1-dependent and -independent Golgi sialic acid O-acetylation in CASD1 catalysis” finden Sie hier.
Text: Kirsten Pötzke