MHH-Forschende haben den Signalweg entschlüsselt, der die Fortbewegung der Mitochondrien in den Zellen während der Herzentwicklung steuert.
Haben aufgeklärt, wie die Kraftwerke der Herzmuskelzellen an den Ort ihrer Bestimmung gelangen (von links): Privatdozent Dr. Christian Riehle, Dr. Natali Froese und Prof. Dr. Johann Bauersachs. Copyright: Karin Kaiser/MHH
Unser Herz schlägt etwa 100.000-mal am Tag – und das ein Leben lang. Die Energie für diese Leistung zieht es aus den Mitochondrien. Als „Kraftwerke der Zellen“ produzieren sie 95 Prozent des Adenosintriphosphats (ATP), der wichtigsten Energiewährung im Körper. Sind die Mitochondrien beeinträchtigt und können nicht richtig arbeiten, fehlt den Herzmuskelzellen die Kraft, um genügend Blut, Sauerstoff und Nährstoffe in den Körper zu pumpen. Aufgrund seines hohen Energiebedarfs besitzt das Herz die höchste Mitochondriendichte aller Organe, etwa ein Drittel des Zellvolumens. Während der Herzentwicklung wandern die Mitochondrien zu den sogenannten Sarkomeren. Diese kleinsten Bauteile der Muskelzelle ermöglichen Anspannung und benötigen hierfür Energie.
Wie die Mitochondrien den Weg zu den Sarkomeren finden, haben Forschende um Privatdozent (PD) Dr. Christian Riehle, Leiter der Arbeitsgruppe Myokardiale Energetik an der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), und Klinikdirektor Prof. Dr. Johann Bauersachs jetzt herausgefunden. Sie haben nachgewiesen, dass die Fortbewegung der Mitochondrien innerhalb der Herzmuskelzellen durch sogenannte RHOT-Proteine gesteuert wird. Dieser Vorgang spielt eine Schlüsselrolle, wenn das Herz wächst und besonders belastet ist. Das geschieht möglicherweise ebenso beim Leistungssport, aber auch bei krankheitsbedingten Umbauvorgängen im Herzmuskel, etwa nach einem Herzinfarkt. Daher sind RHOT-Proteine ein vielversprechender neuer Ansatz für die Behandlung einer Herzschwäche. Die Ergebnisse der Studie sind in der Fachzeitschrift „Circulation Research“ veröffentlicht worden.
Ohne RHOT kann sich das Herz nicht entwickeln
Auf die Proteine ist das Wissenschaftsteam über eine bioinformatische Genanalyse gestoßen. „Wir haben gesehen, dass sehr viel RHOT1 und RHOT2 im Herzen gebildet wird“, sagt PD Dr. Riehle. Die Funktion der Proteine war im Herzen bis dahin weitestgehend unbekannt. „Ihre große Menge war für uns jedoch ein klarer Hinweis, dass sie für einen Schlüsselmechanismus verantwortlich sein müssen.“ Den biologischen Signalweg haben die Forschenden dann im Mausmodell untersucht. „Wir haben die beiden Proteine RHOT1 und RHOT2 in den Herzmuskelzellen während der Embryonalentwicklung ausgeschaltet“, erklärt Dr. Natali Froese, Wissenschaftliche Mitarbeiterin der Arbeitsgruppe und Erstautorin der Studie. „In der Folge sind die Mitochondrien nicht zu den Sarkomeren gewandert, sondern haben sich um den Zellkern herum zusammengeklumpt.“ Weil die Mitochondrien sich nun nicht mehr mit den Muskelfaserproteinen verbinden konnten, fehlte den Sarkomeren die Energie für ihre Weiterentwicklung und es kam zu Herzschwäche mit Herzversagen.
Auch bei gesteigerter Arbeitslast wichtig
Auch in erwachsenen Mäusen schalteten die Forschenden RHOT1 und RHOT2 aus. Hier hatte der Ausfall der molekularen Schalter jedoch nicht dieselbe tödliche Auswirkung. Obwohl die Beweglichkeit der Mitochondrien ebenso eingeschränkt war, blieb die ATP-Produktion an den Sarkomeren erhalten. „Das bedeutet, dass die Mitochondrien in reifen Herzmuskelzellen bereits am Ort ihrer Bestimmung sind“, erklärt PD Dr. Riehle. Die Wanderung hin zu den Sarkomeren findet also schon während der Embryonalentwicklung statt. Die zweite Erkenntnis aus der Studie lautet: Die RHOT-Proteine spielen möglicherweise auch eine wichtige Rolle bei gesteigerter Arbeitslast des Herzens – etwa nach einem Herzinfarkt, wenn das abgestorbene Herzmuskelgewebe durch funktionsloses Bindegewebe ersetzt wird und die verbleibenden Herzmuskelzellen den Ausfall ausgleichen müssen. „In diesem Zusammenhang stellen RHOT-Proteine einen attraktiven therapeutischen Ansatzpunkt dar“, erklärt PD Dr. Riehle. Eine Möglichkeit wäre, die Aktivität der RHOT-Proteine zu steigern, damit der Herzmuskelzelle mehr Energie zur Verfügung steht. Denkbar sei hierbei ein gentherapeutischer Ansatz.
Möglicher Therapieansatz bei PPCM
Eine höhere Belastung der Herzmuskelzellen entsteht auch während der Schwangerschaft. Der Herzmuskel vergrößert sich dann um bis zu 30 Prozent. Das ist völlig normal, kann aber in Ausnahmefällen zu einer lebensbedrohlichen peripartalen Herzschwäche (PPCM) führen. Diese Erkrankung kann bei zuvor herzgesunden Frauen wenige Wochen vor oder nach der Geburt eines Kindes auftreten und binnen kurzer Zeit zu schwerem Herzversagen und sogar zum Tode führen. „Unsere Klinik ist das europaweit führende PPCM-Zentrum mit einer Spezialambulanz, die Patientinnen in einem multiprofessionellen Team betreut“, betont Professor Bauersachs. Die Erkrankung wird in der Klinik nicht nur behandelt, sondern ist auch einer ihrer Forschungsschwerpunkte. „Die RHOT-Proteine könnten auch hier einen Therapieansatz bieten, um die Herzmuskelzellen von Schwangeren zu entlasten und das Herz schützen“, hofft der Klinikdirektor.
Die Originalarbeit „RHOT Proteins Link Mitochondrial Motility to Cardiomyocyte Sarcomere Maturation“ finden Sie hier.
Text: Kirsten Pötzke