Forschungsschwerpunkt

Hypertrophe Kardiomyopathie: Contractile Imbalance als zentraler Pathomechanismus? Untersuchungen an humanem Myokard und zellulären Modellen

Eines unserer zentralen Ziele ist es, aufzuklären, wie Mutationen in sarkomerischen Proteinen die Sarkomerfunktion in Kardiomyozyten stören und zum Krankheitsbild der Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) führen können.

Richtungsweisend ist unsere Beobachtung, dass durch HCM-Mutationen verursachte funktionelle Veränderungen im Myokard betroffener heterozygoter Patienten von Zelle zu Zelle sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. Manche Kardiomyozyten zeigen beispielsweise bei physiologischer Calciumkonzentration deutlich reduzierte Kraftentwicklung, während sich andere bei gleichem Calcium wie gesunde Kardiomyozyten verhalten, als ob in diesen Zellen kein mutiertes Protein exprimiert wird. Inzwischen konnten wir für die Gene des β-kardialen Myosin (β-MyHC), des kardialen Troponins I (cTnI) und des kardialen Myosin-bindenden Proteins C (cMyBP-C) zeigen, dass in den einzelnen Kardiomyozyten von HCM-Patienten höchst unterschiedliche Anteile an mutierter und Wildtyp-mRNA exprimiert werden. Dies führt höchstwahrscheinlich zu entsprechend unterschiedlichen Anteilen an mutiertem und Wildtyp-Protein und damit zu der beobachteten Variabilität der biomechanischen Funktion. Unsere Hypothese ist, dass die resultierende funktionelle Variabilität zwischen benachbarten Kardiomyozyten im zellulären Netzwerk des Myokards Distorsionen der Zellen verursacht, die zu typischen Merkmalen der HCM wie myofibrilläres und zelluläres disarray, Hypertrophie und Fibrose führen („contractile imbalance“-Hypothese).

Weitere Informationen finden Sie auf den Seiten der AG Konze, der AG Kowalski und der AG Kraft