Forschungsprofil

Erforschung von Pathomechanismen der Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) auf mehreren Ebenen mit Blick auf grundlegende Funktionsmechanismen der Kardiomyozyten und des Myokards.

Der Fokus liegt hier auf vertieften Untersuchungen zu unserer „contractile imbalance“ Hypothese. Wir gehen davon aus, dass die beobachtete, örtlich (und zeitlich) höchst variable Expression von mutiertem und Wildtyp-Protein in den einzelnen Kardiomyozyten der heterozygoten HCM-Patienten zu einem funktionellen Ungleichgewicht zwischen den Kardiomyozyten im Synzytium des Herzmuskels führt. Dies könnte wesentlich zur Entstehung charakteristischer Merkmale der HCM wie disarray (zelluläre und myofibrilläre Unordnung), Hypertrophie und Fibrosierung beitragen. Ziel ist, zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beizutragen.

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Aktuelle Fragen:

• Ist die von uns für HCM-Mutationen im β-kardialen Myosin, im kardialen Troponin I (cTnI) und im kardialen Myosin-bindenden Protein C (cMyBP-C) gezeigte, stochastische, voneinander unabhängige, burst-likeTranskription von Wildtyp- und mutiertem Allel sarkomerischer Proteine und die daraus resultierende funktionelle Ungleichheit benachbarter Herzmuskelzellen eine wesentliche Grundlage für die Krankheitsentstehung bei HCM? Trifft dies auch auf Mutationen in weiteren sarkomerischen Proteinen zu? Lesen Sie mehr ...
   
• Wie entwickelt sich die Krankheit von Beginn an? Welche pharmakologischen Interventionen könnten zu welchem Zeitpunkt greifen? Dies soll an einem HCM-Schweinemodell longitudinal auf allen Ebenen, von der kardiologischen Untersuchung des Schweins über Einzelzellanalysen bis hin zur molekularbiologischen Analyse untersucht werden. Damit soll auch unsere contractile imbalance Hypothese überprüft werden.  Lesen Sie mehr ....

 

 

Charakterisierung und weitere Maturierung humaner, stammzell-abgeleiteter Kardiomyozyten (hPSC-CMs) im direkten Vergleich zu humanen, adulten Kardiomyozyten, um zellbasierte Krankheitsmodelle für Kardiomyopathien und neue pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei HCM zu entwickeln.

Aktuelle Fragen: 

• Welche zellulären Mechanismen liegen der Maturierung von sarkomerischen Proteinen, Sarkomerfunktion und elektromechanischer Kopplung von hPSC-CMs zugrunde? Wie können diese Mechanismen aktiviert werden, um die physiologische Funktionalität von hPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten als Testsysteme und Krankheitsmodelle sowie in der regenerativen Medizin zu optimieren? Wie entwickeln sich hPSC-CMs in Gewebeverbänden hinsichtlich Maturierung und Integration weiter und wie kann die Integration optimiert werden? Lesen Sie mehr ....
   
• Welche Rolle spielt die unterschiedliche Ausstattung von hPSC-CMs gegenüber Kardiomyozyten im adulten Herzen mit kardialen/nicht-kardialen Isoformen sarkomerischer Proteine für die Funktion von Myofibrillen, isolierten Zellen und Zellen im Gewebeverband? Was können wir daraus für das Verständnis kardialer Kontraktionsmechanismen und für Veränderungen bei kardialen Erkrankungen ableiten?  Lesen Sie mehr ....

 

Die Charakterisierung molekularer Mechanismen der Kontraktion und der Funktion von Motorproteinen, die an intrazellulärem Transport und zellulärer Motilität beteiligt sind, insbesondere im Kontext der Physiologie und Pathophysiologie des Herzens bis auf Einzelmolekülebene.

Fragen:

• Welche Auswirkungen haben HCM-assoziierte Mutationen in Sarkomerproteinen, sowie unterschiedliche Isoformen kontraktiler Proteine und posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierung und Sumoylierung auf die Akto-Myosin-Interaktion und Sarkomerfunktion? Dies wird auf Ebene isolierter sarkomerischer Proteine in rekonstituierten Systemen und im Zellkulturmodell untersucht?  Lesen Sie mehr ....
• Was lässt sich daraus für die Pumpfunktion des Herzens bei HCM bzw. den Funktionsverlust des Skelettmuskels bei Kachexie ableiten? Lesen Sie mehr ....
• Weitere Schwerpunkte sind die bis auf Einzelmolekülebene vordringende Aufklärung molekularer Mechanismen und deren krankheitsassoziierter Veränderungen bei intrazellulären Transportvorgängen und Bewegungen von Zellen, die durch Myosine sowie durch Motorproteine der Kinesin- und Dyneinfamilien vermittelt und durch Mikrotubuli-assoziierte Proteine wie z.B. das Alzheimer-assoziierte Tau reguliert werden. Langfristig sollen basierend auf den Einzelmolekülstudien auch Bio-Hybrid Konstrukte mit Anwendungsmöglichkeiten in der Nanotechnologie entwickelt werden. Lesen Sie mehr ....