Mukoviszidose (CF) ist die häufigste monogenetisch vererbbare entzündliche Lungenerkrankung. Etwa jedes 2000te neugeborene Kind in Deutschland leidet an dieser Erkrankung. Damit ist die Mukoviszidose eine „häufige“ seltene Erkrankung. Wenngleich die Behandlung der Mukoviszidose eine einzigartige Erfolgsgeschichte der modernen Medizin darstellt, ist die Erkrankung noch immer mit reduzierter Lebenserwartung und einem sehr hohen Therapieaufwand verbunden. 

In den CF-Atemwegen ist das Sekret zäher als bei Gesunden. Das Atemwegssekret kann daher seine Rolle zum Schutz vor Infektionen nicht ausreichend wahrnehmen. Es kommt zu wiederkehrenden Infektionen und chronischer Besiedlung mit Bakterien, die begleitet werden von einer neutrophilen Entzündung mit fortschreitender Lungenschädigung. Ein typisches Merkmal der CF-Entzündungsreaktion ist die stark gesteigerte Produktion bestimmter Botenstoffe, der Zytokine, wie IL-1, IL-6, TNF-α und IL-17A, die entzündungsfördernd, d.h. pro-inflammatorisch. wirken. Diese Zytokine oder die durch sie angestoßenen Signalwege könnten z.B. vielversprechende Ziele für neue Therapieansätze bei CF-Patienten darstellen.

Angeborene lymphatische Zellen (ILCs), die in der Schleimhaut der Atemwege lokalisiert sind, spielen eine entscheidende Rolle in der ersten Verteidigungslinie gegen Lungenpathogene, da sie als Reaktion auf Signale des Atemwegsepithels pro-inflammatorische Zytokine produzieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass ILCs in menschlichen CF-Lungen das pro-inflammatorische Zytokin IL17A produzieren. In einem murinen Modell der CF-ähnlichen Lungenerkrankung haben wir festgestellt, dass die neutrophile Entzündung in Abwesenheit von ILCs und IL17 reduziert ist ( siehe Publikationen). Wir stellen daher die Hypothese auf, dass ILCs und von ILC produzierte Zytokine, wie IL-17A, kritische Determinanten der Lungenentzündung bei CF darstellen könnten.

Grundlagenforschung:

In unserem Projekt im DFG-Schwerpunktprogramm SPP 1937  wollen wir den Beitrag von ILCs und von ILC produzierten Zytokinen zur Pathogenese der CF verstehen. Zu diesem Zweck untersuchen wir die Zusammensetzung, den Phänotyp und die Funktion von ILCs in Lungengewebe von menschlichen CF-Patienten sowie in einem Mausmodell der CF-ähnlichen Erkrankung (bENaC-Mäuse) unter Verwendung fortschrittlicher Methoden der Tiefenphänotypisierung wie Chipzytometrie und RNA-Sequenzierungen. Zusätzlich erforschen wir Targets für mögliche therapeutische Interventionen, basierend auf unseren Erkenntnissen über die Rolle der ILCs bei chronischen Entzündungen.

Klinische Forschung:

Wir führen an unserem CF-Zentrum eine Vielzahl von lokalen, nationalen und internationalen Studien durch. Nationale Studien sind v.a. im Netzwerk des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL)  eingebettet, internationale Studien im europäischen CF Studiennetzwerk ECFS-CTN  oder dem pädiatrischen Studiennetzwerk conect4children (c4c). In vielen von diesen Studien sind spezifische Fragestellungen von uns am Standort Hannover eingegliedert. 

Im Rahmen des DZL haben wir eine hohe Expertise in komplexen Endpunkten für die Lungenerkrankung bei Mukoviszidose gewonnen, wie Auswaschlungenfunktionen (MBW) und MRT-Untersuchungen  der Lunge, die wir in unserem klinischen Studienzentrum und in Zusammenarbeit mit unseren Kollegen aus der Radiologie durchführen. Wir arbeiten außerdem eng zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Tümmler, indem wir die klinische Expertise beitragen zum Verständnis der Atemwegsmikrobiologie, der Elektrophysiologie und der Genetik bei Patienten mit CF (siehe Publikationen).

Durch unsere langjährige klinische Arbeit mit Mukoviszidosepatienten verfügen wir über Langzeitverläufe und Biomaterialsammlungen, die über viele Jahre gesammelt wurden. Mit Hilfe dieser Datensammlungen können wir eine Vielzahl von klinischen Fragestellungen zu verschiedenen Aspekten des Verlaufs der CF-Erkrankung untersuchen. 

 

 

Asthma und Allergien sind die häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter, die die Kinder oft ihr ganzes Leben begleiten. Asthma im Kindesalter ist in den allermeisten Fällen ein allergisches Asthma, d.h. Allergien gegen inhalierbare Umweltbestandteile, sogenannte Allergene, wie Pollen, Tierhaare oder Hausstaubmilben lösen die Asthmabeschwerden aus. 
In den allermeisten Fällen lässt sich Asthma durch entzündungshemmende Medikamente so gut behandeln, dass die betroffenen Kinder ein weitgehend unbeeinflusstes Leben führen können. Allerdings gibt es noch immer schwere Verläufe, die sich durch Medikamente nicht gut „einstellen“ lassen. Vorbeugende Ansätze gegen die Entstehung des allergischen Asthma gibt es bisher gar nicht.

Zellen des Immunsystems, insbesondere sogenannte T Zellen spielen eine herausragende Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung des allergischen Asthmas, da sie Zytokine bilden, die die Atemwegsentzündung bei Asthma auslösen. In jüngerer Zeit konnte gezeigt werden, dass auch ILCs eine Rolle in der Frühphase der Erkrankung spielen, ihr genauer Beitrag ist jedoch bisher weniger untersucht.

Eine besondere Rolle spielen beim allergischen Asthma zudem die Antikörper vom IgE-Typ, die gegen Allergene gerichtet sind. Sie signalisieren Zellen des Immunsystems, Botenstoffe freizusetzen, die Entzündungen in den Atemwegenauslösen. Je früher im Leben solche Antikörper gebildet werden, desto höher ist das Risiko eines Kindes ein bleibendes Asthma bronchiale zu entwickeln. Je mehr derartige Antikörper gegen unterschiedliche Allergene gebildet werden, desto höher ist zudem das Risiko eines schweren Verlaufs. Dabei erhöht jede Antikörperantwort (=Sensibilisierung) das Risiko weitere Sensibilisierungen zu entwickeln, wodurch eine sogenannte Polysensibilisierung entstehen kann, ein Phänomen, das bisher nicht gut verstanden wird.  

Grundlagenforschung:

In der Vergangenheit haben wir verschiedene Mausmodelle entwickelt, um das Phänomen der Polysensibilisierung zu untersuchen und konnten mit Hilfe dieser Modelle die kritische Beteiligung unterschiedlicher Zytokine und Zellen herausarbeiten (siehe Publikationen) . Im DFG-Schwerpunktprogramm SPP 1937  untersuchen wir aktuell die Rolle von ILCs bei der Entwicklung einer allergischen Komplikation der CF-Lungenerkrankung, der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose, um zu verstehen, welche Rolle das Sekret bei der Entwicklung von allergischen Immunantworten spielt. 

Klinische Forschung:

Im Rahmen des DZL  haben wir in den vergangenen 10 Jahren eine Asthmakohorte aufgebaut, die inzwischen mehr als 1000 Probanden zwischen 6 Monaten und >60 Jahren umfasst, die jährlich nachverfolgt werden. Dabei liegt unser Schwerpunkt zum in der Untersuchung verschiedener entzündlicher (Bio-)marker (siehe Publikationen ) , v.a. bei jungen Kindern, um zu verstehen, wie es zur Chronifizierung der Erkrankungssymptome kommt und welche Rolle die (Atemwegs-)entzündung dabei spielt. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Untersuchung von Antikörperantworten gegen klassische Allergene und Pathogene, d.h. Viren und Bakterien. Wir versuchen Gemeinsamkeiten und Unterschiede dieser Antikörperantworten bei verschiedenen Lungenerkrankungen herauszuarbeiten, um zu verstehen, ob sich durch Modulation dieser Antikörperantworten Möglichkeiten ergeben,  die Entstehung von Allergien und Asthma zu beeinflussen.