HEAL-HLA-homozygote iPSC-KardiomyocytEn Aggregate Herstellungstechnologien für eine allogene Zelltherapie zur Herzregeneration
EU finanziert Forschungsprojekt „HEAL” zur zellbasierten Herzreparatur
Das von der Europäischen Union mit mehr als sechs Millionen Euro geförderte Forschungsprojekt „HEAL“, an welchem insgesamt zehn Partner aus Europa und Israel beteiligt sind, wird von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) koordiniert. Das internationale Forschungsteam, unter der Leitung von Dr. Robert Zweigerdt und Prof. Ulrich Martin (MHH) besteht aus folgenden Partnern- einschließlich führender akademischer Institute und Firmen: Catalent Düsseldorf GmbH (Deutschland), Universitair Medisch Centrum Utrecht (Niederlande), Paracelsus Medizinische Privatuniversitat (Österreich), Hebräische Universität Jerusalem (Israel), Biological Industries Ltd. (Israel), European Infrastructure for Translational Medicine (Europa), InnoSER (Belgien), Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Deutschland) und der University of Oxford (Großbritannien).
Das hoch-interdisziplinäre Netzwerk besteht aus Stammzellenforschern, Bioingenieuren, Klinikern der Herz-Kreislauf Forschung, Tiermedizinern, Ethikern, Spezialisten für GMP-Regularien und der Zulassung von Zelltherapien, sowie weiteren Fachrichtungen; gemeinsam ist das Ziel eine neue Zelltherapie zu entwickeln, bei der geschädigte Gewebereale im Herz mit biotechnologisch hergestellten Aggregaten aus Herzmuskelzellen repariert werden können.
Dafür sollen neue Bioprozesse, Techniken und Erkenntnisse gewonnen werden, um die Entwicklung innovativer Zelltherapien basierend auf sogenannten humanen induzierten Pluripotenten Stammzellen (iPSC) zu beschleunigen. Zentrale Ziele des Forschungsprojekts liegen darin wissenschaftliche, regulatorische und vor allem sicherheitsrelevante Aspekte zu erforschen und Hürden zu überwinden, als Voraussetzung für eine klinische Studie beim Menschen basierend auf „Human Leukocyte Antigen” (HLA)-homozygoten iPSC-Kardiomyozyten Aggregaten, die für eine allogene Zelltherapie zur Verbesserung der Herzfunktion in geschädigte Herzen verabreicht werden sollen.
Herzinsuffizienz ist nach wie vor weltweit eine Hauptursache für die Morbidität und Mortalität der alternden Bevölkerung; derzeit gibt es leider nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten für die betroffenen Patienten. Daher zielt das Projekt „HEAL“ unter dem Titel: „HLA-homozygote iPSC-KardiomyocytEn Aggregate Herstellungstechnologien für eine allogene Zelltherapie zur Herzregeneration“ darauf ab innovative, komplexe Zelltherapien mit großem Potential zur Organregeneration voranzubringen mit besonderem Schwerpunkt auf Herzinsuffizienz.
Die von sogenannten „Human Leukocyte Antigen” (HLA)-homozygoten humanen induzierten Pluripotenten Stammzell (iPSC)-Linien abgeleitete Kardiomyozyten Aggregate bieten nun erstmals die Aussicht geschädigte Herzen durch eine Zelltherapie zu regenerieren und damit dem Herzversagen entgegenzuwirken. Aufgrund der HLA-homozygoten iPSC-basierten, allogene Strategie, zielt die geplante Therapie darauf ab große Patientenpopulationen zu behandeln, und dabei auch einen kosteneffizienten, sozioökonomisch sinnvollen Durchbruch zu schaffen.
Durch die Entwicklung der Massenproduktion und Cryo-Konservierung von iPSC-Kardiomyozyten Aggregate soll dabei eine allogene Behandlung mit minimaler Immunsuppression für den Patienten ermöglicht werden. Dabei sollen Zellkulturassays zur Bewertung der Immunogenität individueller Patienten etabliert werden als Datenbasis für die Entwicklung eines auf künstlicher Intelligenz basierenden Algorithmus, um damit die Immunantworten der Empfänger vorherzusagen.
Ebenfalls soll ein spezieller „Potency Assay“ zur Sicherstellung der Produktwirksamkeit entwickelt werden, parallel zu Tests mit denen das Tumorrisiko der Zelltherapie bewertet werden kann, in Einklang mit behördlichen Anforderungen zur Entwicklung und Zulassung sogenannter „Advanced Therapy Medicinal Products” (ATMP). Um die genetische Integrität der Zellen zu prüfen, die ein weiteres Risiko bei der Entwicklung von Zelltherapien darstellt, werden sensitive Assays zur strengen Bewertungen definiert. Ein weiterer Sicherheitsaspekt in Form eines biallelischen Suizidgens für den programmierten Zelltod ist ebenfalls geplant, um eine vollständige „Sicherheits-Toolbox“ für Zelltherapien zu etablieren. Zur Verbesserung der Effizient bei der Zellproduktverabreichung werden wir die Transplantation und Retention der Zellaggregate optimieren, einschließlich der Katheter-basierten Verabreichung als minimal-invasive Alternative zur chirurgischen Anwendung; hierbei werden wir die Bewertung der Risiken einer transplantatinduzierten Arrhythmie in einem sensitiven Schweinemodell durchführen.
Lizenzierungsstrategien und die Sicherstellung der Anwendungsfreiheit werden wir mittels kritischer Technologie- und Infrastrukturbewertung beurteilen und sicherstellen. Ein frühzeitiger, etablierter Dialog mit den kompetenten Regulierungsbehörden, wie dem Paul Ehrlich Institut (PEI) und der European Medicines Agency (EMA), stellt eine ordnungsgemäße Entwicklung gemäß der aktuellsten ATMP- und GMP-Anforderungen sicher, als Voraussetzungen für die zukünftige Zulassung des Zellprodukts. Schließlich werden Assays und Protokolle für die Lagerungs- und Verteilungslogistik etabliert, als weitere Voraussetzung zur Initiation einer Studie zur zellbasierten Herzregeneration am Menschen, die unmittelbar im Anschluss an das Projekt durchgeführt werden soll.
Kernziele des Projekts sind die Entwicklung innovativer Technologien, Logistiklösungen und künstliche Intelligenz (KI)-gestützter Ansätze zur zellbasierten Organregeneration. Damit stärkt das Projekt Europas Führungsrolle bei der Entwicklung von Gesundheitstechnologien und die Fähigkeit zur Skalierung und Bereitstellung von iPSC-basierten Therapien für eine große Anzahl von Patienten. Die schnellere Übertragung der Zelltherapieforschung in die Klinik hat auch positive gesamtgesellschaftliche Folgen, beispielsweise für die Ökonomie, den Technologiestandort Europa und die Weiterentwicklung des Gesundheitssystems zum Wohlbefinden der Patienten. Dabei liegt der besondere Fokus des Projekts auf der schnellen Umsetzung neuer, regenerative Zelltherapien für Herzerkrankungen, für die es derzeit nur sehr unzureichende Alternativen gibt.
Die Ergebnisse des Projekts werden vollumfänglich akademischen und auch industriellen Forschern zugänglich gemacht, um zahlreiche aktuelle Forschungs- und Entwicklungsvorhaben im Bereich Zelltherapien effizient in Richtung klinischer Anwendungen voranzutreiben. Damit soll schließlich auch die aktuell sehr hohe - und weiter wachsende - Belastung des Gesundheitswesens durch die erstmalige Entwicklung regenerative Therapie substantiell verringert werden. Auf Basis der Projektergebnisse erwarten wir auch eine Verbesserung der sicheren und ethisch-relevanten Entscheidungsfindungen von Behörden und Kliniken bei der Bewertung von iPSC-basierten Zelltherapien, mit Rücksichtnahme auf die Integrität des einzelnen Patienten sowie zur Förderung der öffentlichen Akzeptanz und des Vertrauens der Gesamtbevölkerung.
Das multidisziplinäre Konsortium baut auf der weltweit führenden Expertise akademischer, klinischer und industrieller Partner in den Bereichen iPSC-Technologie, Bioprozess Entwicklung, Genome Editierung, klinische Herzkreislaufforschung und Arrhythmie Erkrankungen, sowie Immunologie und klinische Translation von Zell- und Gentherapien auf.
Koordiniert wird das Projekt von Dr. Robert Zweigerdt und Prof. Dr. Ulrich Martin (Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland) und folgenden internationalen Partnern: Dr. Boris Greber und Thomas Marx (Catalent, Düsseldorf), Prof. Joost Sluijter und Prof. Klaus Neef (Universitair Medisch Centrum Utrecht, Niederlande), Prof. Dirk Strunk (Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Österreich), Prof. Nissim Benvenisty (Hebräische Universität von Jerusalem; Israel), Prof. David Fiorentini (Biological Industries Ltd, Israel), Dr. David Morrow (European Infrastructure for Translational Medicine, Europa), Dr. Yanick Fanton (InnoSer, Belgium), Prof. Gesine Kögler (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland) und Prof. Michael Morrison (Oxford Universität, UK; als assoziierter Partner, welcher Fördermittel durch „UK Research and Innovation" (UKRI) erhält).
TP 1: GMP-konformes upscaling der iPS-kardiomyozyten Aggregatproduktion
TP 2: Immunogenität von HLA-homozygoten iPS-Kardiomyozyten
TP 3: Sicherheit, genetische Integrität und Suizid-Gentechnologien
TP 4: Vorschriften und Entwicklung von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP)
TP 5: Anpassung der Methodik zur zukünftigen kommerziellen Nutzung
TP 6: Management
in Arbeit...