In unseren Zellen sind Lysosomen zuständig für die Müllverwertung. MHH-Forschende haben herausgefunden, wie die molekulare Maschinerie abläuft.
Die molekulare Darstellung zeigt die Doppelfunktion: Für einen reibungslosen Proteinabbau leitet das Protein SLC26A11 als Transporter den Sulfat-Abfall und als Kanal das anfallende Chlorid aus dem Lysosom heraus in das Zellinnere. Copyright: Institut für Neurophysiologie / MHH
Aufräumen ist in unserem Alltag unerlässlich – das gilt auch für menschliche Zellen. Sie haben eine eigene Müllabfuhr, die alte Zellteile, Fremdkörper wie etwa Bakterien sowie Abfallstoffe in ihrem Inneren aufspürt und in einer Art Müllsack umschließt. Doch die Natur ist keine Verschwenderin und so wird der Zellmüll nicht einfach entsorgt, sondern in seine Bausteine zerlegt und wiederverwertet. Die Aufgabe dieser Recyclinghöfe übernehmen die sogenannten Lysosomen. Sie bauen unter anderem Proteine ab, wobei als Nebenprodukt Sulfat anfällt, eine chemische Verbindung aus Schwefel und Sauerstoff. Doch das Sulfat muss auch wieder aus den Lysosomen entfernt werden. Sammelt es sich unkontrolliert an, beeinträchtigt dies die Arbeit der beteiligten Enzyme. Solche Störungen können zu einer Gruppe von Erkrankungen führen, die als lysosomale Speicherkrankheiten bekannt sind. Dazu gehört beispielsweise das Sanfilippo-Syndrom, eine tödlich verlaufende neurologische Krankheit.
Trotz ihrer Bedeutung war die molekulare Maschinerie, die diesen Mechanismen zugrunde liegt, bislang weitgehend unbekannt. Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Jan-Philipp Machtens, Direktor des Instituts für Neurophysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat in Kooperation mit dem Forschungszentrum Jülich und dem Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden diesen Weg nun aufgeklärt. Die Forschenden fanden heraus, dass ein bestimmtes Enzym in der Lysosomen-Membran für den Export überschüssigen Sulfats aus den Lysosomen verantwortlich ist. Die Arbeit ist in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht worden.
Lysosomen funktionieren als „Magen der Zelle“
Lysosomen sind große, saure Organellen im Zellinneren. Ein Organell ist ein spezialisierter, abgetrennter Bereich innerhalb einer Zelle, der eine bestimmte Aufgabe erfüllt – ähnlich wie unsere Organe. Lysosomen dienen als Endstation für Proteine, deren Lebensdauer abgeschlossen ist. Sie werden mitunter auch als „Magen der Zelle“ bezeichnet und haben wie dieser in ihrem Inneren eine saure Umgebung. Wie der Magen verdauen sie das, was sie einschließen – zellfremdes oder zelleigenes Material wie Proteine, Kohlenhydrate, Fett- und Nukleinsäuren. Diese werden durch Enzyme zerlegt und die entstehenden Einzelteile durch die Lysosomen-Membran ins Zellinnere transportiert, wo sie dann wiederverwertet werden. „Wir konnten nachweisen, dass ein Membranprotein namens SLC26A11 als zuständiger Transporter die Sulfatkonzentration reguliert“, sagt Professor Machtens. Das allgemeine Vorhandensein von SLC26A11 – vor allem in Zellen der Niere und des Gehirns – war schon bekannt. Doch wo genau es sich aufhält und welche Aufgabe es übernimmt, war bislang unklar. „In unserer Arbeit haben wir nun die Funktion von SLC26A11 in Lysosomen aufgeklärt“, erklärt der Neurophysiologe.
Doppelfunktion des Enzyms ist entscheidend
In ihren Untersuchungen stellten die Forschenden fest, dass SLC26A11 eine Doppelfunktion hat. Zum einen exportiert es als Transporter das beim Proteinabbau entstehende Sulfat aktiv aus den Lysosomen – und zwar immer zusammen mit einem positiv geladenen Wasserstoff-Atom und im Austausch mit einem negativ geladenen Chloratom, auch Chloridion genannt. Diese Transportkopplung liefert dabei die notwendige Energie für einen effizienten Sulfatexport aus dem sauren Lysosom. Allerdings würde es dann dort wiederum zu einer Ansammlung von Chlorid kommen. Daher hat SLC26A11 eine zweite Funktion als Chloridkanal, welcher die sich ansammelnden Chloridionen wieder herausleitet. „Die Doppelfunktion von SLC26A11 als Sulfattransporter und Chloridkanal ist entscheidend dafür, dass Lysosomen ihre Funktion beim Proteinabbau erfüllen und die Zellen diesen Protein-Abfall effizient entsorgen können“, betont der Neurophysiologe. Die Erkenntnisse könnten neue Ansätze für innovative Therapeutika eröffnen, die nicht nur auf lysosomale Speicherkrankheiten abzielen, sondern auch auf andere neurologische Erkrankungen, die mit einer gestörten Chloridregulation in den Lysosomen einhergehen.
Text: Kirsten Pötzke
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Die Originalarbeit „SLC26A11 is an atypical solute carrier with dual transport-channel function mediating lysosomal sulfate transport“ finden Sie hier.